口腔轉化醫學

鄭黎薇 王琪 周學東

（口腔疾病研究國家重點實驗室，四川大學，成都 610041）

口腔轉化醫學

鄭黎薇 王琪 周學東

（口腔疾病研究國家重點實驗室，四川大學，成都 610041）

隨著科學技術手段的飛速發展，大量累計的基礎科研成果迫切需要轉化為臨床應用，這催生了新的醫學研究領域——轉化醫學。轉化醫學是指對實驗所得的新型檢測手段或治療方法在人體上進行可行性地驗證及轉化，同時其含義涵蓋了以病患需求為中心的人口研究，并探索怎樣將研究結果有效地運用于公共衛生領域。轉化醫學是近年來最炙手可熱的研究領域，實現轉化醫學對提高人群生存質量、更新重大疾病的研究思路與技術具有重要意義，然而轉化醫學研究的實施卻面臨了諸多困難。本文在此對轉化醫學的產生背景、概念、口腔轉化醫學研究現狀、基本要素及面臨的困難作一綜述。

轉化醫學； 口腔醫學； 口腔轉化醫學； 概念； 背景； 現狀； 基本要素

隨著近年來科學研究技術水平的飛躍，生命科學研究進入了組學時代。組學時代的來臨不僅加快了生命科學研究的發展速度，同時也催生出了新的醫學研究領域——轉化醫學，即將基礎研究獲得之成果快速轉化為臨床應用（新的預防、診斷和治療方法）。這也是所有醫學基礎科研的終極目標，即以人群需求為中心，以重大疾病為重點，以基礎臨床科研為手段，提高人類生存質量及壽命，使民眾健康直接地、更快地受益于科技發展，推動醫學全面、可持續性的發展。從科學自身發展和社會發展兩種需求中凝煉科學問題，已經成為推動基礎研究和科學發展的不竭動力。轉化醫學是目前最炙手可熱的研究領域之一，其在對醫學基礎研究的促進及對臨床干預手段的革新中都扮演了重要的角色。本文在此對其所涉及的相關問題作一綜述。

1 轉化醫學產生的背景及概念

轉化醫學（translational medicine）或者轉化研究（translational research）最初是指對實驗所得的新型檢測手段或治療方法在人體上進行可行性地驗證及轉化。這個概念由來已久，但自從2003年美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）Zerhouni[1]在Science雜志上發表“Medicine.The NIH Roadmap”一文，將轉化醫學正式列入NIH的研究路線圖當中，并使其含義擴展到以病患需求為中心的人口研究，同時探索怎樣將研究結果有效地運用于公共衛生領域之后，國際上就掀起了一股轉化醫學研究的熱浪。近年來有多達數百篇涉及轉化醫學的文章發表，同時還出版了4部轉化醫學專刊，如：《Science Translational Medicine》、《Journal of Translational Medicine》、《American Journal of Translational Research》、《Translational Medicine》。在這種背景下，NIH將轉化醫學研究作為研究重點，并于2006年啟動了臨床與轉化科學基金（clinical and translational science award，CTSA）計劃，目前已有24個接受CTSA計劃資助的轉化醫學研究中心，而越來越多的研究性大學及研究機構也在致力于競爭獲得CTSA計劃資助。據估計到2012年，CTSA計劃將以每年5億美元的資助力度注資多達60個轉化醫學研究中心[2]。而在歐盟委員會的60億歐元健康研究計劃中，轉化醫學研究也被作為一個中心工作。在5年的時間內，英國已經投入了4.5億英鎊用于轉化醫學研究中心的建設與開發[3]。以上數據充分說明了轉化醫學近年來所受到的重視。

然而，與這種高度的受關注程度相伴隨的是學者們對于轉化醫學概念的理解莫衷一是。轉化醫學作為由循證醫學發展而來的醫學實踐和干預流行病學，其目的是優化臨床診治及預防手段，為患者提供優質的健康服務。轉化研究是支撐轉化醫學的基礎，是將循證醫學導向支持解決公共衛生問題手段的過程。在以人類基因組計劃為代表的革新性技術背景下，生命科學的研究水平正在經歷著前所未有的高速發展。基礎醫學、臨床醫學及藥物研發都在各自地快速前進，其任務越來越重，面臨的困難也越來越多，各領域之間固有的屏障具有加深的可能；另一方面在最新的高分辨率高通量全基因組相關分析、微陣列基因芯片技術以及各種組學技術等的支持下，海量累積的基礎科研成果進而需要尋求契機以轉化為以病患需求為中心的臨床應用。這就為轉化醫學的應運而生提供了充分的產生背景。

轉化醫學最普遍的含義是人們所熟知的“bench to bedside”——B2B模式，即利用生物基礎研究的最新成果快速有效地轉化為臨床醫學技術及治療手段的過程。這也是轉化醫學最初始的概念。隨著對轉化醫學研究理解的深入，派生出了進一步的轉化醫學領域。這主要是對于健康服務人員及公共衛生研究人員而言。對于這部分人員而言，轉化醫學意味著如何將已知的治療方式及藥物有效地送達患者。因此，B2B模式中的終點（床旁）恰好是這種轉化醫學所涉及的起點。

根據以上提到的兩點，目前B2B正向轉化醫學可以被分為兩種階段，即T1及T2（圖1）。

圖1 轉化醫學研究的雙向過程Fig 1 The two-way road of translational research

T1主要是利用實驗室所獲得的對疾病發生機制的新觀點，轉化為對疾病新的診斷、治療及預防的方法以及在人體的應用[4]。T2則是將臨床試驗所獲得的成果轉化為常規普及的臨床手段與日常衛生保健，并可用于制定健康規劃[5]，屬于公共衛生范疇。T1與T2目前都被統稱為轉化醫學，然而其目的、研究設計、參與人員都截然不同[6]，因此，有時會將這兩種概念混淆。T1研究要求研究者具備分子生物學、基因學以及其他基礎科學的知識與技能。這些經過良好訓練的臨床科研人員運用最先進的實驗技術在配置完善、設備先進的一流實驗室中進行研究。而對于T2研究而言，“實驗室”則是指社區衛生系統，即怎樣通過人群干預將由T1研究獲得的結果應用于更廣泛的人群，從而提高整體人口的衛生保健水平[7]。

同時，轉化醫學更是一個雙向的過程[4]。B2B模式的另一層含義還包括了“bedside to bench”，即利用臨床實踐過程中的發現對疾病基礎研究進行指導（圖1）。醫學基礎研究靈感通常來源于臨床實踐并且旨在解決危害人體健康的疾病；因此，臨床及實際的觀察合并早前研究的結果，形成了新一輪深入課題的思路。這些都是以病患需求為中心，以解決臨床問題為最終目的。然而逆向的轉化醫學過程非常復雜。全職臨床醫生對于基礎科研思路及技術的不了解以及科研工作者對臨床操作及治療知識的匱乏，導致這種方向的轉化發生面臨了許多困難。

2 口腔轉化醫學的研究

在發達國家，轉化醫學研究已備受關注。2006年美國NIH開始實施CTSA計劃，以加速和提高新藥和診療方法的創新能力。2007—2012年，NIH每年將出資5億美元，資助60個健康研究中心。英國國家健康研究院建立了綜合性和專科性的生物醫學研究中心（Biomedical Research Centre，BRC），從2007年開始，5年中將提供超過4.5億英鎊資金，用于資助5個綜合性的BRC和6個專科性的BRC（主要開展腫瘤、眼科和心理健康等研究）進行轉化醫學研究。2006年蘇格蘭啟動了全球第一個轉化醫學合作研究中心，并與全球最大的制藥公司惠氏公司進行合作。2008年新加坡國立大學轉化醫學中心成立。

目前中國還沒有像CTSA計劃這樣的大型資助計劃出臺。轉化醫學研究主要還依賴于專業院校自身或之間以及與某些工業機構的合作來運作。目前國內有12個轉化醫學研究中心，包括：衛生部比較醫學重點實驗室阜陽轉化醫學研究中心，上海交通大學兒科轉化醫學研究所，中南大學轉化醫學研究中心，中科院廣州生物醫藥與健康研究院轉化醫學中心，中科院上海生命科學研究院常州生物醫學轉化研究基地，南昌大學轉化醫學研究院，南京醫科大學轉化醫學合作研究中心，昆明中國健康促進基金會生物醫學技術臨床轉化基地，協和轉化醫學中心，浙江大學醫學部轉化醫學中心，上海交通大學轉換醫學研究院，同濟大學醫學院轉化醫學研究中心。

口腔疾病的轉化醫學研究同樣具有深遠的意義。1989年華西口腔醫學院在衛生部生物醫學工程重點實驗室成立了口腔最早的產-學-研研究中心，并成功研究和開發了具有中國自主知識產權的人工骨、人工種植牙材料和技術。2007年成立了口腔疾病研究國家重點實驗室，又成立了口腔轉化醫學研究室，積極開展具有口腔醫學特色的新材料、新藥物、新設備、新技術的基礎研究和臨床應用的對接研究，經過多年的嘗試，初步開發出了一系列的轉化成果，解決了臨床問題，降低了疾病負擔，為提高人們的口腔衛生保健水平作出了積極的貢獻，應該說，這是具有口腔醫學特色的轉化醫學基礎性工作。接下來將采用宏基因組學、蛋白組學、代謝組學以及其他分子生物學技術，從分子水平深入研究主要口腔疾病的發病機制，將最新基礎研究成果轉化為臨床醫療新技術和新方法，形成具有口腔醫學特色的轉化醫學研究體系，提高口腔臨床治療總體水平。在口腔頜面部腫瘤當中，分子標記物的鑒定及應用對評價藥物或疾病所致的生物學效應、治療診斷及預后評估都具有重要的臨床價值，這也是目前口腔轉化醫學研究的重點。而生物材料研發對于口腔修復及內科保存治療都具有重要意義。在口腔基礎護理及疾病預防方面，轉化醫學研究更是具有舉足輕重的作用。口腔轉化醫學的建立需要多學科的交互研究形式[8]，并需要一個系統的專門化的研究平臺使各種創新型思路能夠充分得以體現。最終還需要市場化運作，將通過T1轉化研究所得的具有意義的結果廣泛推向市場及廣大受眾，通過T2轉化成為普遍性的日常應用，從而達到優化全民口腔健康的目的。

3 轉化醫學研究的基本要素及面臨的困難

轉化醫學的一個核心是創新性思維及對這種創新理念進行實踐。在創新擴散理論中，Rogers[9]提出了創新實踐的幾個關鍵步驟：知識，信念，決定，落實及確認。知識是指新的理解、思路或成果；信念是指告知并說服其他研究者、投資者、臨床醫生及醫療保險業人員等這種新的知識，使其接受創新的成果；一旦被告知后，他們將決定是否接受這種創新性的知識，并選擇是否參與進行創新性成果的具體實踐；落實是在決定之后實踐的行動；而確認則是評估所產生的結果是否符合預期中的效果。這是一個創新實踐的基本過程，也是轉化過程中必須經歷的程序。然而，在實際中，現行的科研體系并沒有充分地為這種多學科交互的研究模式提供足夠的支持力度。目前不論是從系統因素、物質基礎設施還是資金投入上來看，對于單一學科研究的支持力度都要大于多學科交互研究；而轉化醫學這種B2B模式的特質及其內含的創新擴散本質就決定了其目標的實現依賴于多學科的合作。因此，要實現真正的轉化，不僅要確立一個以患者需求為核心，基礎科研與臨床研究雙向交流的多學科合作的研究模式，同時還要有足夠的資金及政策力度的支持計劃。只有在這種完善的體系下才能真正達到根除病痛，提高人群生存質量的目標。這同時也是包括口腔醫學在內的醫學研究的終極使命。

與其他所有的科學研究一樣，對于轉化醫學來說，在其實施的過程中不免要遇到一些障礙。目前其主要的障礙如下。1）缺乏足夠的轉化資金。科研成果從實驗室轉向臨床實際應用，這期間轉化周期長，過程復雜，轉化成本高，尤其是臨床試驗設計復雜，需求資源多，手續繁瑣，而社會及學界對其成果的肯定機制不明朗（尤其是在目前追求高影響因子文章的大環境下，需要嚴格設計，耗時長的臨床試驗往往將讓位于更為直接的基礎實驗）。臨床試驗后的效果評估及最終新產品推廣普及所涉及的問題巨細，為快速轉化制造了不少障礙[10-11]。因此，目前所謂的“最新治療手段”實際上都是早在一代人之前就已經得到了實驗數據的成果[12]。2）不同合作機構間的利害沖突。由于轉化醫學涉及多學科交叉合作，因此不可避免會存在利益沖突的可能。這包括了研究者之間、研究機構之間、研究機構與相應的資助機構或個人之間的利益沖突。由于轉化醫學研究本身的資金投入不足，研發成本較高，涉及多學科合作，因此，在發生利益沖突時往往情況復雜，這為轉化的過程設置了不少障礙。合理地解決這些問題是避免轉化醫學研究過程受到影響的必要條件[13]。3）缺乏有效的政策引導和支持。在轉化醫學實施的過程中，這些障礙都需要系統的政策，來疏導不同利益之間的矛盾并幫助協調各方的行動。有力的調控及支持可以大大降低客觀因素對轉化的阻礙，同時降低臨床調查及試驗的成本，優化科研機構與治療單位的合作關系。同時確立轉化研究中心的核心地位，這包括了獨立轉化研究中心、研究性院校實驗室、院校企業聯合研發中心等。最終轉化性成果的實施需要醫院、轉化研究中心、醫藥工業及相關管理機構的共同努力，最終最大程度地轉化與普及還需要患者社團組織及社區醫生的配合與參與。這些過程中都不能缺少明朗的政策引導與支持。4）專業的轉化研究人才的缺乏。由于目前的研究體制仍然依賴于單一學科的專業性較強的培養機制，而轉化醫學研究需要多學科綜合性人才的培養。這種單一性人才的模式與科學研究本身的復雜性一同使臨床和基礎研究的間距不斷加大。隨著生命科學技術的爆發性發展，新知識向臨床的滲透及臨床對基礎研究的反饋更為困難。海量累積的基礎研究成果迫切地需要得到臨床轉化從而實現其最終意義。因此，跨專業的多面性人才將是轉化醫學研究中的中堅力量。這將催生新的教育模式的建立，整合多個學科的優勢，培養科研臨床雙面性的多棲人才。5）轉化醫學的國際合作。由于轉化醫學是一個新興的研究領域，同時各區域基礎設施的參差導致了相同的轉化成果的實施差異，甚至是一些有價值的轉化研究思路僅僅因為各種條件的限制而長久擱置；因此，通過各種渠道加強國際間的合作將有利于發展中國家與發達國家，尤其是與美國及歐洲的研究中心的差距進一步縮小，同時有利于創新思維的實現及轉化研究的發展。

要成功建立口腔轉化醫學體系，需要在統籌全面布局和重點部署的基礎上推進跨領域學科交叉融合，組建“醫、研、產、學一體化”的研究團隊，建立轉化研究技術平臺和多中心實驗基地，建立共享資源庫及信息庫，要在紛繁的研究熱點中，瞄準科學前沿，凝煉促進防治進步的科學問題開展研究，要關注孕育新思想、新概念的變革性研究，捕捉創新機遇，增強原始創新能力，與有關企業（藥品、診斷試劑）建立合作關系。

4 結語

近年來隨著生命科學的長足進步，在醫學研究領域，以重大疾病研究為出發點，整合基礎與臨床研究，采用多學科多中心的協作，利用高通量高分辨實驗技術手段在基因組水平進行疾病的診斷甚至預測。如何快速有效地將實驗室基礎研究獲得的知識、成果轉化為臨床診斷和治療的新方法、新手段，從而實現醫學研究的終極目標，將是醫學研究面臨的下一個重大問題。組學時代帶來了生命科學研究水平及成果的爆發式突破，從而催生了轉化醫學研究。轉化醫學研究將為生命科學研究提出更為具體的目標，從而加速組學時代的全面到來。在口腔醫學研究領域，對于基礎研究的成果如何進行快速地轉化以及如何利用臨床觀察及人群研究對口腔重大疾病基礎研究提供新思路及新目標，將是口腔醫學研究者們未來的重要任務。

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[3] Travis K.Translational research careers[J/OL].Science,[2007-08-17].http：//sciencecareers.sciencemag.org/career_development/previous_issues/articles/2007_08_17/caredit_a0700116/（parent）/68.

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[5] Agency for Healthcare Research and Quality.Translating research into practice（TRIP）-Ⅱ[EB/OL].[2008-11-03].http：//www.ahrq.gov/ research/trip2fac.htm.

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（本文編輯 李彩）

Translational dental medicine

ZHENG Li-wei,WANG Qi,ZHOU Xue-dong.（State Key Laboratory of Oral Diseases,Sichuan University,Chengdu610041,China）

Over the last decade,as tremendous innovations have been achieved in scientific technology,translational medicine has come into the focus of academic medicine,and significant intellectual and financial efforts have been made to initiate a multitude of bench-to-bedside projects.The concept of translationalmedicine is described as the transfer of new understandings of disease mechanisms gained in the laboratory into the development of new methods for diagnosis, therapy,and prevention and their first testing in humans,meanwhile,translational medicine also is described as a patient-oriented population research and the translation of results from clinical studies into everyday clinical practice and health decision making.Translational medicine is a hot spot in recent academic field,and it is crucial for improving the living standard of population and renewing the research idea and technology.It has,however,significant obstacles during the approach of translationalmedicine.We here review the background,concept,current situation of translational dental medicine,key components and obstacles of translational medicine.

translational medicine； dentistry； translational dental medicine； concept； background； current situation； key component

R 78

A

10.3969/j.issn.1000-1182.2011.03.030

1000－1182（2011）03－0334-04

2011-04-05；

2011-05-10

鄭黎薇（1982—），女，四川人，博士

周學東，Tel：028-85501481