非小細胞肺癌腫瘤組織中 C巨噬細胞表達水平變化

陳 源,羅殿中＊,馬 薇,黨裔武,何艷娟

(1廣西醫科大學,南寧 530021;2廣西醫科大學第一附屬醫院;3浙江新華醫院)

研究發現,在腫瘤組織中常存在大量的炎癥細胞,其中以巨噬細胞為主。有報道發現,巨噬細胞與非小細胞肺癌(NSCLC)預后有關[1～4]。CD163分子是單核巨噬細胞的特異性標記。2010年 1～7月,我們觀察了NSCLC中C巨噬細胞表達水平變化,并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 47例NSCLC患者中,男28例,女 19例,年齡29～75歲,中位年齡 58歲;pTNM分期Ⅰ期 18例,Ⅱ期5例,Ⅲ期 21例,Ⅳ期 3例;鱗癌 19例,腺癌 28例。病理分級 1級 7例,2級 22例,3級18例。2005年 3月 ～2007年 8月行腫瘤切除并經病理檢查證實,排除免疫性疾病及術前放、化療和長期糖皮質激素用藥史者。隨訪從術后開始,至 2009年 12月 30日截止,隨訪率 100%。患者生存時間為 90～1 575 d,中位生存期 1 041 d,3 a生存率47%。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件。不同部位的巨噬細胞表達與臨床病理指標采用 χ2檢驗;生存分析資料采用Kaplan-meier及Log-rank檢驗法分析;獨立預后因素采用Cox風險回歸多因素分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表1 癌巢、間質及交界區 C巨噬細胞高表達與NSCLC臨床病理參數的關系

表1 癌巢、間質及交界區 C巨噬細胞高表達與NSCLC臨床病理參數的關系

臨床病理參數 n CD163+巨噬細胞高表達癌n%間質n%交界n%性別男28 9 32.1 23 82.1 18 66.7女19 10 52.6 11 57.9 10 62.5年齡(歲)≥60 22 7 31.8 16 72.7 12 60.0＜60 25 13 52.0 18 72.0 16 69.6臨床分期Ⅰ+Ⅱ期 23 10 43.5 16 69.6 10 47.6Ⅲ+Ⅳ期 24 10 41.7 18 75.0 18 81.8組織類型鱗癌 19 6 31.6 16 84.2 11 61.1腺癌 28 14 50.0 18 64.3 17 68.0病理分級1～2級 29 12 41.4 20 69.0 16 59.3 3級 18 8 44.4 14 77.8 12 75.0腫瘤直徑(cm)≤3 5 1 20.0 4 80.0 3 60.0＞3 42 19 45.2 30 71.4 25 65.8淋巴結受累無22 9 40.9 14 63.6 9 45.0有25 11 44.0 20 80.0 19 82.6腫瘤壞死無29 14 48.3 18 62.1 15 57.7有18 6 33.3 16 88.9 13 76.5

3 討論

早期免疫組化研究多用 CD68作為巨噬細胞標記,但發現 CD68還可表達于腫瘤細胞、成纖維細胞、內皮細胞、粒細胞及平滑肌細胞[5,6],因此不能作為巨噬細胞的特異性標記。CD163是富含半胱氨酸清道夫受體超家族一員,特異性的表達在單核巨噬細胞系,并受到抗炎/促炎細胞因子的調控。促炎因子如IFNγ、GM-CSF等誘導CD163的表達下調,抗炎因子如IL-10、M-CSF等誘導CD163的合成及高表達。本研究發現,NSCLC不同部位均有C巨噬細胞表達,主要表達于腫瘤間質及癌與正常交界區,說明巨噬細胞來源于外周血單核細胞。在腫瘤微環境中,在生物活性分子如IL-10、M-CSF等的趨化作用下,外周血單核細胞進入腫瘤微環境,并活化為高表達 CD163的替代活化型巨噬細胞[7]。

Ma等[1]發現,NSCLC組織的癌巢、間質中均有C巨噬細胞,但均與患者預后無關,但并未分析NSCLC組織中腫瘤交界區C巨噬細胞與預后的關系。Chen等[2,3]發現,NSCLC腫瘤內的C巨噬細胞與患者預后呈負相關,但并未分析腫瘤內不同部位C巨噬細胞與預后的關系。本研究結果顯示,癌巢、癌內間質C巨噬細胞與NSCLC患者預后無關,與 Ma等[1]的研究結果一致;而交界區C巨噬細胞與NSCLC患者預后呈負相關。本研究還發現,交界區的 C巨噬細胞高表達與臨床分期升高呈正相關,與淋巴結受累呈正相關,進一步說明腫瘤交界區表達的巨噬細胞促進腫瘤的表達與轉移。Lewis等[8]認為,在腫瘤不同區域的巨噬細胞作用不同,腫瘤交界區的巨噬細胞在交界區微環境作用下發生表型和功能改變,通過分泌一系列的生長因子、趨化因子、蛋白酶(如VEGF、MMPs、uPA)等的生物活性分子,促進交界區腫瘤周圍基質的降解、血管密度增加、腫瘤細胞遷移活性的增強等,進而促進腫瘤發生表達和轉移。我們認為,NSCLC患者的腫瘤交界區的巨噬細胞與患者預后呈負相關的機制可能與交界區微環境有關,交界區腫瘤細胞和巨噬細胞通過自分泌及旁分泌方式相互作用,在腫瘤細胞分泌的細胞因子(如巨噬細胞集落刺激因子)活化下交界區巨噬細胞高表達CD163分子,并分泌表皮生長因子等細胞因子作用于交界區腫瘤細胞,進而促進腫瘤的表達。

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