各型眼皮膚白化病遺傳基因的相關研究

張忠壽

三峽大學醫學院，湖北宜昌 443002

白化病的臨床表現主要是全身各部位色素缺乏，是一種單基因隱性遺傳性疾病。國外報道發病率為1/20 000～1/10 000。根據有無其他系統異常及色素缺乏部位，可以將白化病分為3 種，即眼白化病、眼皮膚白化病及白化病相關綜合征。白化病的發生與12 種基因的突變有關，分別是P 基因、MATP 基因、酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相關蛋白-1 基因、HPS4 基因、HPS5 基因、HPS3 基因、HPS6 基因、CHS1 基因、OA1 基因、ADTB3A 基因、HPS1 基因[1-2]。在所有的白化病中，約90%為眼皮膚白化病，因而，有必要對其進行相關的深入研究與探討。

1 臨床表現

1.1 眼的異常表現

眼的異常表現是眼皮膚白化病最重要的臨床表現之一。由于黑色素的缺乏，在眼的生長發育過程中，會引起眼的一系列異常改變，如明顯畏光、視網膜顏色淺淡、虹膜半透明、立體視覺差、高度屈光不正、視力低下等臨床表現[3]。黃斑中央凹的發育不良和視神經通路的異常改變是白化病最重要的異常改變，即在視交叉處視網膜神經節細胞軸突發生了異常的交叉。視覺通路的異常與黃斑發育不良將引起斜視、眼球震顫和視力低下等。眼球震顫表現為眼睛不自主隨意運動，一般發生在出生后的數個月內，隨著年齡的不斷增長可逐漸減輕。白化病患者通常依靠頭部的傾斜或轉動減輕震顫帶來的視覺不穩。斜視的產生與視神經的發育有關。

1.2 皮膚與毛發的異常

眼皮膚白化病患者毛發和皮膚缺乏色素，皮膚呈乳白色或粉紅色，干燥，易發生各種日旋光性損害；毛發呈銀白或淡黃色，纖細。

2 眼皮膚白化病危害

2.1 視力問題

眼皮膚白化病會因為視網膜發展受到影響而給視力造成明顯影響。多數患者視力嚴重低下，大部分患者接近或達到法定“盲”的范圍（20/200～20/400），可有近視、遠視、散光、眼球震顫等表現，且難以由佩戴眼鏡等進行有效矯正，嚴重者可能失明。這使得他們的學習和生活非常不方便，也不適宜從事對視力有要求的職業。

2.2 皮膚問題

由于缺乏黑色素的保護，患者皮膚對于光線高度敏感，日曬后易發生曬斑和各類光感性皮炎而皮膚曬后不變黑也常發生光照性唇炎、微血管擴張，有的發生辰光性角化，并可發生基底細胞癌或鱗狀細胞癌，所以，白化病患者不可在強光照射下進行室外作業及體育鍛煉。

2.3 心理問題

白化病患者由于外表的不同，周圍人經常會遭周圍人的嘲笑和排斥，從而使其處于孤立、封閉的環境，長期以往會產生自卑感，影響其生活、學習。在婚姻、工作問題上也會遇到困難和歧視，難以獲得滿意的生活。

3 眼皮膚白化病類型

3.1 眼皮膚白化病1 型

眼皮膚白化病1 型是眼皮膚白化病中較為常見的一種類型，是由于酪氨酸酶基因突變導致的[4]?；颊呙l呈淺黃色或白色，因缺少黑色素，皮膚呈白色且對日光中的紫外線格外敏感，易被灼傷，比正常人更容易患皮膚癌。眼黑色素的缺乏將導致視力的嚴重低下，同時伴有畏光、斜視、屈光不正、眼球震顫、視神經通路異常、視網膜中央小凹發育不良等表現，給患者的生活、學習、工作、婚育帶來了極大難度。酪氨酸酶第 86、111、161、230、337 及 371 天冬氨酸殘基上都是其糖基化位點。根據酪氨酸酶活性是否完全喪失可以分為眼皮膚白化病1A 型和1B 型，其中1A 型是最嚴重的眼皮膚白化病。目前，相關文獻報道的酪氨酸酶基因突變方式已達到一百余種。

3.2 眼皮膚白化病2 型

眼皮膚白化病2 型的產生原因是由于P 基因發生突變[5]。眼皮膚白化病1 型與2 型有部分交叉表型，所以還需要依靠基因檢測對兩者進行區分。P 基因包含有25 個外顯子與23 個內含子。外顯子的總長度可為250～600 kb，第1 外顯子編碼P 基因mRNA 的5 端為非翻譯序列，第2 外顯子是翻譯的起始位點，第19 外顯子僅僅存在于少數人成熟的mRNA 中，這是因為第19 外顯子往往會被選擇性地剪除掉。P 基因編碼是跨膜蛋白-P 蛋白，這種蛋白長約110 kD，是由838 個氨基酸殘基構成，位于黑色素小體膜上，包括了4 個磷酸化位點、6 個糖基化位點及12 個跨膜區。

3.3 眼皮膚白化病3 型

眼皮膚白化病3 型的臨床癥狀表現為毛發從淡赤黃色到微紅色，眼睛從淡褐色到棕色，皮膚為磚紅色，視力障礙不是很嚴重。與其他類型的眼皮膚白化病患者相比，眼皮膚白化病3 型患者發生日光角化癥、日光損害的風險要小。眼皮膚白化病3 型是由于編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 的基因突變導致的。而人類的編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 基因定位與9q23，基因的長度為15～18 kb，包括7 個內含子與8 個外顯子。成熟的編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 是一種跨膜糖蛋白，它是由537 個氨基酸殘基組成，分子量為75 kD，酪氨酸酶與編碼酪氨酸酶相關蛋白酶40%～52%的氨基酸殘基同源，推測編碼酪氨酸酶相關蛋白酶在黑色素的合成中有酶催化作用[6]。由于酪氨酸酶在編碼酪氨酸酶相關蛋白酶存在時更穩定，所以編碼酪氨酸酶相關蛋白酶可以通過穩定酪氨酸酶而影響黑色素的合成。

3.4 眼皮膚白化病4 型

眼皮膚白化病4 型是一種新發現的眼皮膚白化病，這種疾病是由膜相關轉運蛋白基因突變導致。膜相關轉運蛋白基因定位在5p13，有7 個外顯子和6 個內含子，編碼530 個氨基酸殘基組成的蛋白，通過分析膜相關轉運蛋白的結構，推測其可能存在轉運功能。眼皮膚白化病4 型患者的臨床表型差別較大，MATP 基因突變是其根本致病原因。

目前我國對眼皮膚白化病的研究已取得了一定的進展，但與白化病發病率有關的流行病學數據較少，對這些數據的分析顯示為我國白化病研究相關問題提供了一定依據，但還缺乏全國范圍內白化病的流行病學研究。所以開展全國范圍內的白化病流行病學調查，對研究白化病的發病情況及研究水平有重要的現實意義。

[1]Huizing M,Boissy RE,Gahl WA.Heimansky-Pudlak syndrome:vesicle formation from yeast[J].Pigment Cell Res,2002,15(6):405-419.

[2]袁萍,李卓,夏濤,等.中國白化病群體調查研究25年-回顧與展望[J].中國優生與遺傳雜志,2006,14(12):4-6.

[3]魏海云,李洪義,郭向明,等.白化病的眼表現及其發生機制[J].中國實用眼科雜志,2005,23(7):653-656.

[4]李洪義,吳維青,鄭輝.眼皮膚白化病常見亞型的基因與基因突變[J].中國優生與遺傳雜志,2004,12(1):118-121.

[5]段紅蕾,李洪義,吳維青,等.一個近親婚配家系中的一種P 基因新突變[J].中華醫學遺傳學雜志,2006,23(6):614-617.

[6]王紅,吳弘,劉維達,等.P 基因在中國漢族和藏族群體中的多態性研究[J].中華醫學遺傳學雜志,2001,18(4):264-267.