他汀類藥物對急性冠脈綜合征的治療機制

許文龍 翟齊西 宋雙 中國醫科大學，遼寧沈陽

他汀類藥物對急性冠脈綜合征的治療機制

許文龍 翟齊西 宋雙 中國醫科大學，遼寧沈陽

急性冠狀動脈綜合征；藥物療法;羥甲基戊二酰基CoA還原酶抑制劑；治療應用;綜述

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是冠心病的嚴重臨床類型,是導致冠心病患者死亡的主要原因。臨床研究證實傳統調脂藥物他汀類降脂藥物（羥甲基戊二酰基CoA還原酶抑制劑），在ACS早期使用可使心血管復發事件（如再缺血、再梗死）危險性減少，死亡率降低，使患者長期服藥的依從性增強，且有利于發揮他汀類藥物治療的長期效應[1]。本文就他汀類藥物在ACS早期應用的療效和作用機制急性綜述。

1 他汀類藥物對血管內皮功能的調節

已有充足證據表明，他汀對血管內皮功能有直接影響。在人類中，血管內皮功能的改善可能是他汀治療開始后最早產生的效應。血管內皮細胞通過合成、釋放、轉化和滅活許多活性物質如血管舒張、收縮因子、抗凝及促凝血因子等而產生上述效益[2]。其中最重要的是氧化亞氮（NO）、前列腺素、血管緊張素Ⅱ、內皮素以及內皮源性超極化因子（EDHF），這些因子的協同作用使局部血管舒縮處于平衡狀態，調節血管床阻礙力，保持組織灌流。

Hamon等[3]認為，冠狀動脈急性缺血與冠狀動脈狹窄程度相關性差，管內皮功能失調關系密切。有研究證實[4]他汀類藥物能短期內顯著改善ACS患者動脈內皮功能。袁方等[5]發現阿托伐他汀組在治療前后的（血管內皮依賴性舒張百分比）FMD分別為(2.94±2.81)%和(6.45±2.53)% ，具有顯著性差異，有明顯改善，并且發現血管內皮功能改善與學總膽固醇的變化無相關性，說明ACS患者阿托伐他汀短期治療，即可改善血管內皮功能，且作用于血脂下降程度無相關性。他汀類藥物改善血管內皮功能主要機制是上調氧化亞氮合酶(eNOS)活性、增加血管舒張因子NO合成和釋放，NO的增高可使血管舒張。Dobrucki等[6]研究發現牛內皮細胞分別經辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀處理，內皮eNOS均被激活，NO釋放顯著增加、超氧化物產生減少。

2 他汀類藥物拮抗炎癥反應

目前認為炎癥反應子在CS的病理生理機制中起著重要的作用，C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL6）、腫瘤壞死因子-α（TNFα）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥之指標的高低是ACS患者預后的一個強力指標[7]。

與復雜的臨床試驗相比，動物模型允許將他汀類藥物的強效直接抗炎效應與其降脂活性分開[8]。Lefer[9]報道了急性心肌梗死再灌注立體模型中他汀類要素的抗炎效應。由于他汀類藥物在急性心肌梗死中的這一初期離題研究，已有許多在提報道證明他汀類藥物的強效抗炎作用，這些研究包括正常膽固醇、高膽固醇和糖尿病動物模型。CENTAURUS研究[10]認為在ACS病人早期應用瑞舒伐他汀20 mg／d或阿托伐他汀80mg／d治療，能有效降低ACS病人載脂蛋白(apolipoprotein，apo)apoB／apoA一1比率，降低血漿高敏一CRP(hs—CRP)水平，逆轉不利冠狀動脈事件發生。

3 對血小板、纖溶系統、凝血系統的影響

高凝狀態、血栓形成是ACS發生的病理生理基礎，血小板聚集在動脈粥樣硬化血栓形成過程中有著啟動和強化作用。高膽固醇血癥者血小板比正常膽固醇者的血小板對聚集劑的促聚作用更加敏感[11]。

組織因子（TF）是表面結合蛋白，存在于巨噬細胞、內皮細胞和人動脈粥樣硬化斑塊的平滑肌細胞，是外源性凝血系統的啟動因子。組織因子接到的凝血過程受組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗衡。Colli等[12]證明辛伐他汀和氟伐他汀劑量依賴性抑制巨噬細胞組織因子的活性及其表達。Seljeflot等[13]58例冠心病患者觀察發現應用阿托伐他汀或辛伐他汀（均為20mg/d）1年后，患者血中纖溶酶原激活劑的表達顯著提高，組織纖溶酶原激活無（tPA）水平降低、組織纖溶酶原激活物活性升高，表明患者的纖溶活性得到顯著的改善。在ACS病理生理過程中，血液凝血系統活性和纖溶系統活性降低也起重要作用。組織因子（TF）是表面結合蛋白，存在于巨噬細胞、內皮細胞和人動脈粥樣硬化板塊的平滑肌細胞，是外源性凝血系統的啟動因子，組織因子接到的凝血過程收組織因子途徑抑制物（TFPI）的抗衡。

綜上所述，他汀類藥物治療ACS患者的療效機制主要與其迅速改善內皮功能、拮抗炎癥反應、穩定斑塊、抑制血栓形成多項效應相關。他汀類藥物治療ACS患者療效肯定，能顯著地降低其病死率和心臟缺血時間發生率。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2011.08.147