精神分裂癥任務BOLD-fMRI研究進展

張雄，杜秀娟，李旭文

1.呼倫貝爾市精神衛生中心，內蒙古牙克石 022150；2.內蒙古林業總醫院醫學影像中心，內蒙古 牙克石 022150

精神分裂癥是一組以幻覺、錯覺、思維混亂、以及及社會功能喪失為主要表現的腦功能退化疾病，給社會造成了嚴重的負擔，至今病因和發展機制仍不十分明確。隨著計算機技術及神經影像學的發展，越來越多的研究人員將基于血氧合水平依賴（blood oxygenation level dependent effect，BLOD）效應的腦功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）技術，即狹義的fMRI引入到精神分裂癥的研究工作當中。通過BOLD-fMRI技術，人們可以了解大腦功能的變化，得到大腦在執行某項任務時的功能映射圖，即確定大腦哪些功能區被激活。進行精神分裂癥BOLD-fMRI研究主要分為靜息態和任務態兩種，研究人們發現精神分裂癥不僅僅存在著腦灰質異常，還存在著不同腦區之間的聯結異常。現對近年來任務狀態下BOLD-fMRI在精神分裂癥研究方面的進展綜述如下。

1 精神分裂癥的大腦功能定位

因為認知障礙是精神分裂癥的一個核心癥狀且工作記憶是許多高級認知功能的基礎[1]，所以精神分裂癥BOLD-fMRI研究多集中于對特定人群工作記憶的研究。測量工作記憶常采用N-back測驗的方法，它主要包括信息存儲和執行控制兩個過程，是一種反映工作記憶能力的“延遲反應作業 (delayed-esponse ask)”，主要對人或靈長類動物的額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質，尤其是前額葉皮質形成有效刺激[2]。

1990年Goldman-Rakic提出了精神分裂癥患者前額皮質功能障礙可能為其工作記憶缺陷的病理基礎這一理論，目前該理論已為眾多研究人員認同。早期研究主要認為精神分裂癥患者前額葉的功能低下，最近卻有研究表明精神分裂癥患者的前額葉激活程度不變甚至升高。對此現象不同學者提出不同的解釋說法，有人認為研究結果的差異可能與任務難度[3]、工作記憶操作條件[4]有關，而更多的學者傾向于用生理能力限制（Physiological capacity constraints）理論來解釋這個問題。Callicott[5]認為在達到工作記憶能力限制閾值之前，前額皮質活動隨工作負荷增加，而一旦到了此值，即表現為前額激活降低；精神分裂癥患者前額葉皮質功能異常不能簡單地認為是皮質活動的增加或減少，更可能是反映其處理信息時資源利用的策略異常。除Callicott之外，Perlstein[6]、Jansma[7]也用自己的研究印證了上述理論成果。隨著N-back任務難度的加大，精神分裂癥患者雙側前額葉背外側區的激活增加，同時操作成績也越來越差，當負荷繼續增加到32 back時，精神分裂癥患者前額葉背外側區的激活降低。實驗表明，在較正常人低的負荷時，精神分裂癥患者即達到了工作記憶能力限制閾值，因此繼續增加負荷時，前額葉背外側區的激活將會降低。

Tan HY[8]的研究結果顯示工作記憶能力強的正常對照者在執行增加等級負荷工作記憶任務時，前額背側核激活不成比例地增加而腹側核激活不增加，所有精神分裂癥患者在執行任務時前額腹側核激活不成比例增加，背側核激活與其各自相對應的正常對照相比無明顯改變。此研究結果證明了前額背側核比腹側核更多地參與了高級認知功能過程，精神分裂癥患者存在著前額皮質受損并導致前額背側核特化與整合功能受損、前額腹側核代償活動，在功能上表現為工作記憶能力與執行認知功能下降。

國內研究者[9]經過實驗發現精神分裂癥患者在完成Sternberg數字再認工作記憶任務時表現為基底節區（豆狀核、殼核）激活顯著，提示基底節區域在工作記憶相關任務中的異常激活可能是精神分裂癥患者工作記憶受損的基礎之一；還有的研究者[10]通過語言流暢作業實驗發現精神分裂癥患者存在左側顳葉的優勢激活現象，具體原因尚有待于進一步研究。

Arce E[11]的研究發現精神分裂癥患者顯示出抑制和線索過程的執行困難，證明了精神分裂癥患者的認知功能損害與頂葉有關；隨著對精神分裂癥腦功能區定位研究的進展，對紋狀體病損在精神分裂癥發病中的作用的認識日趨明朗，Juckel G[12]的結果顯示紋狀體腹側為大腦獎賞系統的中心區域，它的激活降低與未治療精神分裂癥患者陰性癥狀嚴重程度相關，此區障礙可能導致了精神分裂癥的部分陰性癥狀；Reiss JP[13]的研究發現精神分裂癥患者抽象學習的能力依賴紋狀體功能的完整性。

近年來研究人員進行了許多針對特定癥狀的大腦功能定位研究，這些方面有共識的重復研究結果較少，大多是比較各腦區的激活程度、任務難度和成績，以及藥物對腦區激活的影響。綜合近年來針對特定癥狀的大腦功能定位研究結果，我們發現關于精神分裂癥幻聽、思維形式障礙、面孔識別障礙的研究結果較為明朗，有研究表明有幻聽癥狀的精神分裂癥患者幻聽嚴重程度與其在聽外部語言時大腦語言皮層區后部活動呈負相關，顯示精分患者幻聽與外部語言加工競爭左顳上回顳葉皮層[14]，精神分裂癥患者的幻聽癥狀與大腦額顳葉功能聯系減少有關[15]。Assaf M[16]的研究結果顯示扣帶回前緣激活與患者思維形式障礙嚴重程度呈正相關，在執行功能定位研究任務過程中，精神分裂癥患者表現出語義記憶、語詞工作記憶、矛盾發起與抑制所涉及的大腦區域的激活增加或抑制，具體到腦功能區分別是扣帶回前緣雙側、顳枕聯合、顳葉與海馬旁皮質、右側額下回、前額被外側皮質激活增加，而頂葉激活降低，說明了語義記憶為思維形式的神經基礎，語義記憶過程缺陷導致了思維形式障礙。Surguladze S等人[17]的結果證明了精神分裂癥現實變形與海馬激活增加呈正相關。

2 精神分裂癥的大腦功能連接

人腦是一個復雜的系統，認知任務大多依賴于多個腦區之間的相互協同作用，用多個腦區之間的相互作用異常來解釋精神分裂癥癥狀的產生和認知功能的缺陷更科學，fMRI功能定位研究已經證實了精神分裂癥患者存在著多個腦區的激活異常，最近研究人員開始逐漸認識到這些功能異常的腦區之間的功能連接與精神分裂癥癥狀的關系的重要性。

利用fMRI探討腦功能連接是通過檢測不同腦區的功能活動強弱，并通過分析腦區間功能活動的相關程度來判斷腦區之間的功能連接性及強度，功能連接分析可以較完整地揭示功能上和解剖上密切聯系的神經環路。精神分裂癥的功能連接分析通常先假設其連接異常的神經環路，然后根據神經環路特點制定相關的測試任務，通過觀察測試任務完成過程中腦功能區的活動情況來印證事先假設的神經環路異常是否存在。

Lawrie等人[18]研究發現，左側前額葉背外側與左側顳上回、顳中回皮質的活動存在密切聯系，精神分裂癥組左側顳葉和左側前額葉背外側的相關系數明顯減低并與幻聽的嚴重度呈負相關，說明精神分裂癥的額葉-顳葉功能連接減低并可能與幻聽有關，為額葉-顳葉連接異常可能是精神分裂癥的癥狀學基礎這一學說提供了有力支持。Ragland等人[19]利用事件相關fMRI測量精神分裂癥患者在詞匯編碼和提取時的腦激活模式時，發現精神分裂癥患者詞匯編碼時雙側前額葉激活缺陷、海馬回激活升高，這種腦激活模式提示精神分裂癥患者前額葉背外側的顳葉邊緣結構的功能連接異常。小腦和丘腦構成的皮質-皮質下-小腦環路參與高級認知功能,精神分裂癥的癥狀和認知缺陷與此信息處理通路紊亂有關。Schlosser等人[20]發現精神分裂癥患者存在皮質-皮質下-小腦環路的腦功能連接異常，具體表現為前額葉-小腦連接和小腦-丘腦連接減弱，而丘腦-前額葉（腹外側和背外側）皮質的連接增強；Meno等人[21]的結果顯示精神分裂癥患者存在雙側尾狀核后部和蒼白球及丘腦的顯著激活缺陷，丘腦激活缺陷與尾狀核后部及蒼白球的激活缺陷相關，認為丘腦的激活異常是基底節的異常輸出所導致；此外，額-紋狀體-丘腦皮質回路功能異常與動眼運動障礙[22]、基底核-丘腦回路功能異常與執行障礙[23]的因果關系也得到了實驗證實。

3 結論

因為BOLD-fMRI對實驗設備要求較高，因此國內精神分裂癥功能核磁研究開展的并不普遍，國外的相關研究雖然較多，但可重復且真正得到公認的結果并不多，其原因可能與BOLD-fMRI的設備性能、患者選擇、實驗設計、實驗過程的差異有關。因此重視病例選擇、規范BOLD-fMRI實驗過程中的操作等基礎工作對于獲得正確的研究結果非常重要，圖像數據的后處理方法也不容忽視。綜合國內、外有關精神分裂癥的功能定位、功能連接的研究并未發現數字剪影技術的應用，設計科學、嚴謹的圖像數字剪影技術也許會使我們的研究獲益。

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