硫酸亞鐵制劑臨床應用的不良反應及其解決方案

吳木琴，劉 英，彭代琴，熊 桓（武漢健民藥業集團股份有限公司，武漢市 430052）

缺鐵性貧血為兒童和成人常見病，含鐵物質攝取不足是重要原因，服用含鐵元素的營養品和藥物是目前治療該病的最簡單、直接的方法。硫酸亞鐵是一種生物利用率高且價格低廉的補鐵制劑，但它的性質較活潑，產品的不良反應比較多，長期或過量服用的患者難以耐受，慢性胃腸病、急慢性失血患者或老年人或嬰幼兒，更難以堅持服用。因此，近年來不少學者致力于研究便于患者耐受的新型鐵劑或不同給藥劑量和方法，本文探討了口服硫酸亞鐵制劑臨床應用的不良反應及其解決方案，旨在為硫酸亞鐵制劑的深入研究奠定基礎。

1 硫酸亞鐵的主要不良反應

1.1 胃腸道刺激作用（食欲減退、便秘、惡心、嘔吐、腹瀉）

胃腸道刺激是亞鐵制劑的最主要不良反應，是臨床治療缺鐵性貧血的一大難題。硫酸亞鐵在臨床中應用最廣泛，關于其胃腸道方面的不良反應已有很多報道。臨床資料表明，目前鐵劑對胃腸道刺激反應在50%左右[1]。蘇蘭菊等[1]在比較不同劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血的臨床效果中發現，服用常規劑量硫酸亞鐵（0.9 g·d－1）的胃腸道不良反應為45.0%；戴瓊[2]在比較健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒治療缺鐵性貧血的臨床效果中發現，硫酸亞鐵顆粒惡心、嘔吐和腹瀉的不良反應發生率分別為29.36%、11.93%、44.04%；李振勤等[3]在對腎性貧血慢性腎功能衰竭患者補鐵療效的臨床觀察中發現，硫酸亞鐵的胃腸道不良反應達到42.9%；李健偉等在用復方硫酸亞鐵治療小兒缺鐵性貧血的臨床觀察中發現，硫酸亞鐵的胃腸道不良反應達到83.3%；侯敏等[4]在分析硫酸亞鐵輔以蒙脫石散劑治療缺鐵性貧血臨床研究中發現單純采用硫酸亞鐵治療，其胃腸道刺激發生率為88.9%；岑英文等[5]觀察了不同劑量的硫酸亞鐵在治療缺鐵性貧血臨床應用中的不良反應，發現服用常規用量的硫酸亞鐵的胃腸道不良反應發生率為46.7%。

1.2 亞鐵離子氧化使產品的穩定性降低，產品顏色、口感變質，牙齒變黑

亞鐵離子具有很強的還原性，容易氧化變色，產生異味。將其直接加入食品中會影響食品的感官性質及貨架壽命。應用在藥品中，服用時容易附著在牙齒表面，使牙齒變黑。戴瓊[2]在比較健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒治療缺鐵性貧血的臨床效果中發現，2組患者均存在嚴重的牙齒變黑不良反應，其發生率分別為56.2%和69.7%。

2 解決方案

2.1 胃腸道刺激作用方面

研究表明，胃腸道刺激主要與日服用鐵的劑量有關，小劑量服用胃腸道不良反應小，超劑量服用胃腸道刺激加重。鐵的常規治療劑量為0.9 g·d－1，劑量大，胃腸道反應加重，患者長期服用耐受性差，因此合理的服用劑量是降低胃腸道刺激的關鍵因素。蘇蘭菊等[1]發現每日服用0.3 g的硫酸亞鐵其胃腸道不良反應為18.0%，與常規劑量（0.9 g）45.0%的發生率有顯著性差異；岑英文等[5]發現每日服用0.3 g的硫酸亞鐵其胃腸道不良反應為11.9%，與常規劑量46.7%的發生率有顯著性差異。劉淑華等[6]分別以硫酸亞鐵5 mg·kg·d－1和30 mg·kg·d－1治療缺鐵性貧血，發現小劑量組胃腸道不良反應均不明顯，而大劑量對照組主要存在食欲不振、嘔吐等不良反應。陳衛平認為每日給予大約0.1 g硫酸亞鐵即可滿足貧血患者所需。蘇蘭菊等[1]認為每日口服0.3 g硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血療效滿意，方法具合理、服用簡便、價格低廉、不良反應少、易耐受等優點，值得在基層醫院推廣應用。

近年來，不少學者提出間隔補鐵的方法來降低胃腸道刺激。葉傳武[7]對采用間隔補鐵與每日補鐵治療缺鐵性貧血進行研究，結果表明2種服用方法對治療均有效，且由于補鐵總量減少，胃腸道的不良反應大大減少。劉莉等[8]采用小劑量、間斷口服鐵劑治療缺鐵性貧血，效果滿意，且不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

另外，復方制劑中的硫酸亞鐵或聯合用藥比單用硫酸亞鐵制劑的胃腸道刺激小。戴瓊[2]比較了健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒的胃腸道刺激作用，其惡心、嘔吐和腹瀉的不良反應發生率分別為6.56%、4.38%、11.56%和29.36%、11.93%、44.04%，可以看出復方制劑健脾生血顆粒胃腸道各方面的不良反應遠低于硫酸亞鐵顆粒，主要是因為健脾生血顆粒是中西復方制劑，其中藥處方有和胃健脾的功能。侯敏等[4]使用硫酸亞鐵和蒙脫石散劑聯合應用治療缺鐵性貧血，與常規組（不加蒙脫石散劑）比較，治療組32例中僅3人出現便秘，1例食欲不振，其他反應良好，無1例中止治療；而對照組36例中發生惡心、嘔吐、食欲不振、上腹脹痛、腹瀉中1項或多項癥狀者占32例（88.9%），其中5例（13.9%）因嘔吐劇烈伴腹痛被迫中止治療。蒙脫石散劑對消化道黏膜有覆蓋和保護能力，不影響鐵劑的吸收，與硫酸亞鐵聯合使用可有效減輕鐵劑的胃腸道反應。程紅珍等[9]指出口服復方制劑生血鐵靈顆粒無明顯不良反應，而對照組硫酸亞鐵片的胃腸道不良反應發生率在50%左右，一方面中藥處方有效降低了胃腸道不良反應，另一方面因為生血鐵靈顆粒中的硫酸亞鐵運用了微脫囊技術進行包合。

2.2 亞鐵離子被氧化的解決方案

眾所周知，亞鐵離子易被氧化成3價鐵離子，而只有溶解狀態的鐵才可被吸收，腸道吸收主要是2價鐵離子[10]，所以防止亞鐵離子被氧化是鐵劑發揮療效的關鍵。李金影等[11]采用微膠囊化技術和噴霧干燥工藝制備硫酸亞鐵微膠囊并應用于乳粉，鐵的包埋率可達到89%，乳粉用硫酸亞鐵微膠囊強化后，脂肪的氧化速度減慢，穩定性得到提高。夏書芹等[12]選擇逆相蒸發法制備硫酸亞鐵脂質體，得到了包封率為67%、穩定性較佳的微膠囊化硫酸亞鐵脂質體，應用于食品中，解決了乳制品、面制品中鐵的氧化給其他物質帶來的影響。胡仁勝等[13]通過改進包衣技術解決了亞鐵離子被氧化導致的包衣過程中出現的凹陷不平、片邊磨損等外觀質量問題。

3 結論

綜上所述，亞鐵離子的不良反應已經得到了臨床醫師的普遍共識，防止氧化和減少胃腸道及牙齒的不良反應是使其廣泛應用的關鍵。近年來，不少學者對于其不良反應有了比較深入的研究，對應的解決措施也取得了較大進展：通過減少服用劑量、間隔服用、組成復方制劑以及采用微膠囊技術可以降低硫酸亞鐵的胃腸道刺激；通過微膠囊、脂質體和包衣技術可以防止亞鐵離子的氧化。但需指出的是，以上方法只是一定程度地降低不良反應，臨床應用方面依然存在亞鐵離子的胃腸道刺激作用，因此仍需要進一步探索更好的方法將其不良反應降至最低以增加患者依從性，有效保障鐵劑的順利使用，提高缺鐵性貧血的治療效果。

[1] 蘇蘭菊，黃雄然，王其珍.不同劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血的比較[J].臨床薈萃，2002，17（1）：3.

[2] 戴 瓊.健脾生血沖劑與硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血比較[J].醫藥導報，2003，22（1）：51.

[3] 李振勤，高 菊.對腎性貧血慢性腎功能衰竭患者補鐵療效的臨床觀察[J].中國現代醫師，2007，45（10）：59.

[4] 侯 敏，宋明顯.硫酸亞鐵輔以思密達治療缺鐵性貧血臨床分析[J].中華臨床醫藥，2004，5（22）：84.

[5] 岑英文，郭應軍.小劑量口服硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血臨床觀察[J].長春中醫學院學報，2000，22（3）：577.

[6] 劉淑華，任玉龍.小劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血158例臨床報告[J].地方病通報，2007，22（5）：85

[7] 葉傳武.間隔補鐵治療農村小兒缺鐵性貧血臨床分析[J].國際醫藥衛生導報，2004，10（20）：49.

[8] 劉 莉，吳柱國.間斷口服小劑量鐵劑治療116例缺鐵性貧血療效觀察[J].廣東醫學院學報，2001，19（3）：226.

[9] 程紅珍，張 貞.生血鐵靈顆粒治療小兒缺鐵性貧血療效觀察[J].中原醫刊，2004，31（15）：51.

[10] 左利平.鐵與人體健康[J].大同醫學專科學校學報，2004，（2）：35.

[11] 李金影，趙新淮，孫紅梅.硫酸亞鐵微膠囊的制備及其對乳粉氧化的調控作用[J].中國乳品工業，2008，36（10）：16.

[12] 夏書芹，許時嬰.硫酸亞鐵脂質體的研制[J].無錫輕工大學學報，2004，23（4）：74.

[13] 胡仁勝，席仲洪.硫酸亞鐵片的薄膜包衣工藝改進[J].中國藥業，2009，18（10）：56.