運動與毒物興奮效應

趙 麗 熊開宇 王正珍 Zsolt Radak (北京體育大學運動生理學教研室，北京 00084)

毒物興奮效應(Hormesis)是當今毒理學界爭論的熱點問題，又稱為“低劑量有毒物質的刺激作用”。目前認為毒物興奮效應是指化學物在低于不可見的有害作用水平(NOXEL)以下的劑量具有興奮或刺激的作用，與高劑量的作用相反，一般有益于受試的生物體。其曲線特征指機體在應答諸如化學試劑、毒素或放射性等損傷時所表現出的一種鐘形曲線的反應。就毒理學本身而言，毒物興奮效應是濃度依賴性的變化曲線，低濃度刺激機體發生反應，高濃度時反而抑制機體的反應，表現為一個J形曲線或倒U形曲線，即鐘形曲線，而非線性反應。最近研究者們將毒物興奮效應理論應用到運動的自由基損傷學說中，即在運動過程中產生的活性氧 (ROS)就是刺激“毒物”，它可引起機體產生特殊的適應，比如增加機體抗氧化物和氧化損傷修復酶的活性，增強機體的氧化應激能力，降低氧化損傷等，并且這種特殊的適應是全身性的、系統性的。本文擬就運動與疲勞、運動與自由基和運動與衰老這三方面簡單介紹運動的毒物興奮效應特征。

1 運動毒理學曲線

運動對機體最根本的作用就是使其產生適應的過程。盡管由于運動時間和負荷的限制使機體產生適應的能力是有限的，但依據運動特點，每個機體產生的適應效果都是系統的、個性化的。比如一組長時間的有氧運動會使肝糖原降低，但對于健身強度的運動量來講，運動誘發的適應卻是肝糖元增加，并且明顯高于不訓練的組別。同樣，劇烈的無氧運動使血乳酸增加，可高達20～25 mmol/L，與之相反，規律無氧運動引起的適應會增強機體清除乳酸的能力，進而增加機體處理乳酸的能力。這說明規律運動最終目標是使機體產生良好的適應，這就是運動毒理學曲線的中間部分。

運動毒理學曲線的始端是缺乏體力活動的人群。缺乏體力活動與現代化的生活方式關系尤為密切，尤其是城市青少年及腦力勞動者。越來越多的流行病資料證明體力活動的缺乏增加諸如心血管疾病、糖尿病、肌萎縮、老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)和肥胖等多種疾病的發生率〔1～5〕。體力活動是人們生活、生存重要的和必需的組成部分，可以說體力活動在人類基因遺傳庫中處于優勢地位。而現代化的生活方式特別是工業化高度發達的國家，人們體力活動幾乎消失，伴隨現代化技術和時尚飲食帶來的是與生活方式密切相關的一些疾病的發病率增加，研究發現規律的體力活動可治療或預防這類疾病的發生、發展。

過度運動或過度訓練則是運動毒理學曲線的末端，它同樣增加患病率，嚴重危害健康。慢性的、長期的應激刺激使機體缺乏休息期，休息期對于機體功能和應激能力的恢復來講都是至關重要的。如:18～24 h持續跑步或游泳這類極端的長期耐力運動，會導致機體極度疲勞，甚至是一些優秀運動員，也會給其健康帶來嚴重的危害。實際上，過度訓練首先使訓練后的恢復不完全，導致機體適應過程失敗，最終出現不良反應〔6〕。

2 運動與疲勞

如果將規律運動看做是一個間歇性的應激刺激，運動期間，機體的能量代謝、物理和心理負荷在不同的組織器官均發生很大程度的變化。休息期間，機體可對運動應激進行恢復、代償或(和)超代償工作。不同的個體運動必須達到一定的應激刺激水平，機體才會產生個體的適應。也就是說，當運動誘導的應激沒有達到個體的某一臨界值時，機體是不會產生適應的。即低水平的運動負荷對低水平的機體適應是有效的，但對訓練水平高的人來講，就必須有大負荷的運動應激，這時沒有疲勞就不會有機體特殊適應的產生。因而，對這類人群疲勞程度的掌控就至關重要。因為過度的疲勞又會導致顯著的細胞改變，甚至發生一些不可逆的變化。同時，過度疲勞后使恢復期延長，進而訓練規律難以建立。另一方面，假如疲勞后沒有足夠的恢復時間，那就會出現過度訓練，這同樣會影響機體的生理功能，擾亂體內激素平衡狀態，降低免疫功能，增加細菌的易感性和機體發病率〔7〕。同樣，炎癥反應也是機體的一個保護過程，過度訓練綜合征會使機體炎癥反應下調，同時誘發炎癥細胞因子和抗炎細胞因子的產生。因而過度訓練是不良反應，嚴重損害健康，降低機體維持穩態的能力。故過度訓練是運動毒理學曲線的末端。

3 運動與自由基

ROS是機體有氧代謝的生理產物，它一方面發揮生物學功能作用，參與機體信號轉導、物質代謝、啟動凋亡發生、刺激機體的抗氧化體系和修復體系。另一方面又具有細胞毒性，參與動脈粥樣硬化、癌癥、缺血/再灌注損傷、炎癥、神經變性型疾病如AD、PD等疾病的病理過程，同樣ROS促進衰老也是被廣泛接受的理論。運動過程中ROS產生的增多，伴隨脂質、蛋白質、DNA的氧化損傷〔8，9〕。但越來越多的流行病學資料卻證明運動明顯地降低了很多與氧化應激密切相關疾病的發生率。這與運動的氧化損傷并不矛盾，而是由于運動誘導機體產生了適應。可以將運動看作自由基產生的應激刺激，對這一刺激機體產生的適應過程包括抗氧化體系的激活、氧化損傷修復/清除體系的干預、改變氧化還原敏感的轉錄，進而引起基因的表達和蛋白質的裝配。所以由運動刺激的低濃度ROS適應過程與毒物興奮效應也是非常相似的。

Gomez-Cabrera等〔10〕曾報道應用黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇可以阻斷運動誘導機體的特殊適應，這說明了ROS的重要性，運動過程中產生的ROS可以誘導機體產生適應。機體除了第一線的抗氧化酶，第二線的氧化損傷修復系統對于減輕ROS的毒性作用也很重要。研究證明規律運動不僅增加細胞蛋白酶體復合物的活性，同時還降低羰基化蛋白質的含量。Radak等應用過氧化氫處理大鼠2 w，采取隔天間歇運動，發現安靜組大鼠心臟蛋白酶體的活性和羰基化水平均增加，而運動組過氧化氫并沒有加重心臟氧化蛋白的損傷，相反誘導了蛋白酶體活性顯著增加，這提示運動不僅可增加機體氧化應激的抵抗能力，還可增加其修復能力。這些結論同樣也適用于DNA，還發現馬拉松長跑者骨骼肌細胞內重要的DNA修復酶(OGG1)的活性明顯增加，而DNA修復酶活性的上調是運動降低細胞核DNA損傷的重要途徑〔11〕。

同樣，運動對源自內皮細胞的NO的生物活性也有重要影響。NO是一類血管舒張因子，運動可增加機體的血流量、血液的切應力和NO的生物活性。NO和ROS之間的聯系是復雜的。NO在低濃度時是抗氧化物，而在高濃度時，NO和超氧化物相互作用的終產物是具有高度活性和細胞毒性的過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)〔12〕。盡管有關運動負荷依賴的NO生物活性變化的研究目前還很少，但已有研究提示低強度運動可能還達不到能增加NO相關血管功能的臨界值;而更有趣的是極高強度的運動也不能影響與NO相關的血管功能，因為伴隨高強度運動產生的ROS可對NO產生清除作用，使NO的生物效應被阻斷。以上資料可看出，運動對ROS生成量、NO和NO依賴的血管功能變化也符合毒理學效應曲線。因而有研究者認為運動引起的ROS生成作用是至關重要的，因為這一過程可以啟動機體的特殊適應過程，最終使機體ROS可以維持在較低的基礎水平，同時增強機體抗氧化和損傷修復酶的活性，使機體的氧化損傷處于較低水平〔8〕。因而可通過運動降低如:心血管疾病、腦卒中、AD、甚至一些癌癥等與ROS相關聯的一些疾病的發病率〔1～3，5〕。

4 運動與衰老

關于運動與衰老的關系，同樣也符合毒理學效應曲線。隨著年齡的增長，往往伴隨有機體功能和結構方面的變化。機體的老化過程是一個非常復雜的過程，組成機體的分子(DNA、蛋白質、脂類)、細胞乃至組織和器官均可發生衰老性改變，同時機體維持內環境穩態的能力也在不斷地下降。衰老伴隨著的機體體力活動能力明顯下降，這些變化反過來又促進衰老的發生。這其中包括骨骼肌也會發生增齡退行性改變，多表現為肌肉力量和耐力的下降。研究發現規律運動可增加機體應對各種應激刺激的能力;對骨骼肌來講，運動可明顯延緩與增齡相關的骨骼肌形態和功能的退行性改變。最近的研究表明運動對腦功能的維持也具有同樣的促進作用，并發現缺乏體力運動會明顯增加與衰老密切相關的神經退行性疾病AD的發病率〔13，14〕。運動伴隨的肌肉活動可能會增加不同腦區毛細血管的血供和氧供，進而增加神經元的代謝和氧的攝取，這可能與抗氧化酶和氧化損傷修復酶的活性增強有關〔8，9〕。同時研究發現體力活動可以上調神經營養因子的表達，這不僅增強腦功能，而且對細胞存活和增強機體對各種應激的抵抗能力都有重要的作用〔8，15〕。由于ROS的作用，使蛋白發生氧化損傷，研究發現規律運動可增加蛋白酶體復合物的活性，這些復合物的形成可以降解羰基化聚集和其他受損傷蛋白的含量〔8〕。Lazarov等〔16〕發現體育運動可以增加腦內金屬蛋白酶(neprilysin)的活性，從而使淀粉樣肽(Aβ)轉基因鼠腦中AB的含量降低。此外還發現體內核轉錄因子(NF-κB)這個重要的炎癥轉錄因子其功能也會隨年齡的增長發生衰減，而規律運動可使NF-κB活性及含量均增加。這些均提示人們適當強度的規律運動可延緩衰老進程、降低與年齡相關疾病的發病率。

5 結論

總之，機體對應激因子的應答反應可以用一條U形曲線來描述，即運動啟動機體發生應答的規律符合毒物興奮效應曲線特征。在曲線的兩端分別是不做運動的人群和過度訓練的人群，這兩類人群的最終結果會導致機體生理功能下降。而適當強度的運動會誘導機體各器官產生積極的功能適應，使機體的免疫系統、自由基、骨骼肌功能、血管功能和衰老過程反應等均符合毒物興奮效應曲線的反應規律。

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