阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清MMP-9的影響

王 薇

(中國醫科大學附屬第四醫院神經內科，遼寧 沈陽 110032)

腦梗死(cerebral Infarction，CI)主要是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發血栓形成所致。因此，研究動脈粥樣硬化斑塊破裂的發生機制及尋找穩定斑塊的有效治療措施對防治CI具有重要的臨床意義。基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是降解細胞外基質最重要的酶類，它可能通過降解斑塊纖維帽成分，加速斑塊破裂而導致CI的發生〔1〕。已有研究證明他汀類藥物除了有良好的調脂作用之外，還具有減輕炎癥反應和穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用〔2〕，但其具體機制尚未完全闡明。本研究通過觀察急性期CI患者口服阿托伐他汀治療前后血清MMP-9的變化，探討阿托伐他汀對穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2010年1月至2010年10月收治的CI患者56例，其中男性40例，女性26例，平均年齡(66.34±13.54)歲。入組標準:均符合全國第4屆腦血管病學術會議修訂的腦梗死診斷標準，均為首次發病，病程＜24 h，經頭CT或MRI證實為CI。排除標準:入院前4 w有發熱及感染病史;入院前3個月內服用他汀類藥物;入院前4 w內應用抗生素及免疫抑制劑者;血液病和嚴重糖尿病;免疫性疾病;心、肝、腎功能嚴重障礙。

1.2 方法 患者入院后清晨空腹采靜脈血液3 ml，離心后取血清放入試管中，置－80℃冰箱保存。采用夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測MMP-9水平，檢測試劑購自武漢博士德生物工程有限公司，操作步驟嚴格按規定進行。然后給予阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司)20 mg口服，每晚1次。治療4 w、12 w分別清晨空腹采靜脈血測血清MMP-9水平，同時監測患者肝腎功能、血尿常規。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件包進行數據分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗。

2 結果

治療前血清MMP-9的平均水平為(421.4±34.3)μg/L，治療后4 w為(356.2±38.5)μg/L，與治療前相比有顯著差異(P＜0.01);治療12 w為(201.7±25.2)μg/L，與4 w時比較有顯著差異(P＜0.01)。治療前后患者肝腎功能、血尿常規無明顯變化，無不良反應。

3 討論

動脈粥樣硬化是導致缺血性腦血管病最重要的病理基礎，是一個多原因、多層次各種因素和細胞成分相互作用的瀑布式發展過程。動脈粥樣硬化斑塊的形成過程是細胞外基質重構的過程〔3〕，MMPs是降解細胞外基質最重要的酶類之一。細胞因子、局部缺氧等因素可誘導內皮細胞分泌MMP-2和MMP-9，降解基底膜，促進動脈粥樣硬化斑塊形成。臨床上細胞外基質的過度降解使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂，從而導致CI的發生。大量資料顯示，CI的發生取決于動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。目前臨床上較為成熟的頸動脈內膜剝脫術是預防和治療CI的重要手段，但它不能解決動脈粥樣硬化斑塊不穩定的根本問題。因此，研究動脈粥樣硬化斑塊破裂的機制及尋找穩定斑塊的有效治療措施具有重要的臨床意義。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，能降解膠原蛋白和彈性蛋白，其炎癥激活作用可能促進基質降解增加。動脈粥樣硬化發生時，細胞因子、局部缺氧等可誘導內皮細胞分泌MMP-9降解基底膜，有利于單核細胞侵入。單核細胞黏附的內皮細胞分泌一種物質，促進單核細胞MMP-9 mRNA的轉錄，MMP-9的分泌明顯增加。動物實驗發現，CI后MMP-9的表達明顯增加，并與基底膜的損傷成正比，還與血管源性的水腫相一致〔4〕。

隨著對MMP的了解增多，人們也在研究怎樣抑制MMPs的活性以延緩動脈粥樣硬化斑塊的發生和防止斑塊破裂。MMPs活性的調解是一個復雜的過程，目前對其了解很少。理論上抑制MMPs的活性可通過以下幾條途徑:(1)加入外源性金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs);(2)促進局部內源性TIMPs的合成;(3)研制人工合成的TIMPs;(4)減少局部MMPs的產生〔5〕。外源性TIMPs受各種因素影響容易發生變形和降解;細胞因子可誘導內源性TIMPs的合成，但副作用較大。因此，減少局部MMPs的產生是目前臨床上有可能實施的一種方法。阿托伐他汀具有抗炎作用，能明顯降低C反應蛋白的含量，且這種作用優于其他羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑〔6〕。許多研究結果顯示他汀類藥物除了具有預防動脈粥樣硬化的作用外，還具有抗炎和抗血栓形成、減低血管炎癥反應、調節細胞因子生成、促進血管生成、降低氧化應激反應的作用〔7〕。減輕炎癥反應和穩定斑塊被認為是他汀類藥物調脂作用之外的作用。阿托伐他汀通過抑制MMP-9的生成可減少細胞外基質降解，減輕炎癥反應，有穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用。

本研究結果提示，阿托伐他汀治療4、12 w明顯降低了血清MMP-9水平，與文獻報道一致。他汀類抗炎的可能機制〔8〕:抑制單核細胞激活和CD11b等的表達，影響黏附分子的表達;可直接減少促炎細胞因子的產生;通過免疫調節起到抗炎作用。動物實驗已證明他汀類藥物能降低動脈粥樣硬化病變中巨噬細胞的數量，抑制MMPs活性，使MMP-9的分泌明顯減少，使病變處膠原含量增加，從而穩定動脈粥樣硬化斑塊〔9〕。基于以上觀點，可以認為阿托伐他汀可以通過抑制MMP-9的表達，減輕炎癥反應，穩定動脈粥樣硬化斑塊。總之，本研究證實了阿托伐他汀能有效地降低急性CI患者血清 MMP-9水平，為急性CI患者早期應用阿托伐他汀提供了依據。

1 李 毅，孫瑞紅，肖 玲，等.MMP-9及NF-κB對人顱內動脈粥樣硬化斑塊穩定性的影響〔J〕.中風與神經疾病雜志，2009;26(4):396-8.

2 Aashi M Wang XY，Mori T，et al.Effects of MMP-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience，2001;21(19):7724-32.

3 Alvarez-Sabin J，Delgado P，Abilleira S，et al.Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage relationship to clinical and radiological outcome〔J〕.Stroke，2004;35(6):1316-22.

4 Luan Z，Chase AJ，Newby AC.Statins inhibit secretion of metalloproteinase-1，-2，-3，and-9 from vascular smooth muscle cells and macrophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(7):769.

5 Matache C，Stefanescu M，Dragomir C，et al.Matrix metalloproteinase-9 and its natural inhibitor TIMP-1expressed or secreted by peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus〔J〕.Autoimmun，2003;20(4):323-31.

6 李凝旭.他汀類藥物調脂外的抗動脈粥樣硬化作用〔J〕.中國動脈硬化雜志，2002;10(3):268-70.

7 楊春慶.阿托伐他汀對不穩定心絞痛患者血清基質金屬蛋白酶-9和高敏C-反應蛋白的影響〔J〕.中國實用醫藥，2009;4(32):3-4.

8 Blagojevic A，Delaney JA，Levesque LE，et al.Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention a cohort study〔J〕.Phamacolepidemiol Drug Saf，2009;18(5):362-9.

9 Burger-Kentischer A，Goebel H，Seder R，et al.Of macro-phage migration inhibitory factor in different stages of human atherosclerosis〔J〕.Circulation，2002;105(21):1561-6.