腎衰竭和腎移植患者心肌酶變化的研究進展

陳華茜 閔新文 (湖北醫藥學院附屬東風醫院，湖北 十堰 442008)

接受替代治療的終末期腎病(ESRD)患者心血管疾病死亡率很高〔1，2〕，腎移植患者心血管疾病的發生率雖然有所下降，但仍然是最常見的死亡原因〔3〕。因此，對這些患者準確、及時地診斷急性心臟綜合征至關重要。但過去常用于檢測心肌損害的生化標志物，尤其是肌鈣蛋白(troponin，Tn)以外的酶學指標，在維持性透析患者中呈現假性升高。本文就ESRD和腎移植患者的這些標志物變化、假性上升可能機制方面的有關資料進行綜述。Tn是心臟和骨骼肌的結構蛋白，參與肌動蛋白-肌漿球蛋白結合的調節。由于編碼心臟Tn(cTn)的基因與骨骼肌不同，所以可用單克隆抗體特異性檢測cTn。三種類型的cTn，即TnT、Tn I和Tn C共同形成Tn復合體，其中cTnT和cT-nI是心肌損害的敏感、特異性標志物，也因此被臨床廣泛使用。但是，在某些臨床情況下，即使沒有嚴重、明顯的心肌損傷，也發現 cTn上升，如 ESRD、膿毒血癥、肺栓塞和急性卒中〔4～6〕。心臟肌酸激酶同工酶(CK-MB)是另一個常用于診斷心肌梗死的標志物。

1 ESRD與心肌酶譜

腎衰竭是血清心肌損傷標志物假性上升的情形之一。眾所周知，尿毒癥患者的肌酸激酶、CK-MB和肌紅蛋白水平會發生變化〔7〕，不典型心絞痛或者無癥狀心肌缺血以及冠心病以外的其他因素也能引起這些改變。另外，由于電解質紊亂、左室肥大和藥物的影響，非特異性心電圖改變很常見。因此，在這些特殊人群中，心肌損害的特異性標志物價值至關重要。

研究表明，當這些患者進行介入血管造影〔8〕或無創性心臟負荷同位素顯像〔9〕檢查時，cTn升高是冠心病的一個標志。臨床上沒有明顯冠狀動脈缺血的尿毒癥患者的cTn，尤其是cTnT可能上升。許多潛在因素可能引起ESRD患者cTn升高。第一，骨骼肌可能是ESRD患者cTn升高的原因之一。尿毒癥患者的骨骼肌可能有許多病理變化(稱之為尿毒癥肌病)。文獻報告提示，有肌病的骨骼肌重新表達胎兒cTnT，可能導致cTnT水平的升高〔10〕。第二個可能的原因是:使用傳統方法不容易檢測到的小而無癥狀的心肌損傷或微梗死灶〔11〕，很多因素可以引起尿毒癥患者心肌微損傷，如無癥狀缺血、滲透壓/離子流變化所致的心臟毒性、前負荷和心肌張力增加，以及尿毒癥毒素引起的非缺血性心肌損傷。心臟Tn是心臟來源的，因為缺血發作，這些患者缺血性心臟病的發生率很高，微梗死灶也是如此。第三個可能的機制是:無功能腎臟使心臟Tn從血液中清除減少，或者代謝改變。也有學者認為，腎臟承擔著Tn的清除功能，但并發心肌梗死的ESRD患者，升高的Tn水平的排泄率與腎功能正常的患者沒有差異〔12〕。第四，透析患者蛋白代謝異常，Tn的代謝也是如此，因此，肌鈣蛋白的分解產物可能引起其水平假性升高，腎衰竭可能改變Tn的磷酸化作用。第五，左心室肥厚可能是ESRD患者Tn水平升高的另一個原因〔13〕，在血液透析〔14〕和連續性不臥床腹膜透析(CAPD)〔15〕的ESRD患者中進行的研究都證實了心臟Tn和左心室肥厚之間的相關性。左心室肥厚與上升的心臟Tn之間的關系還不十分清楚，但是，由于供需問題引起缺血和伴發冠脈鈣化的缺血性心臟病高發，所以認為左心室肥厚可能是陽性Tn結果的一種解釋。第六，透析患者的炎癥狀態可能是標志物上升的原因:一旦患者開始接受腎臟替代治療，炎癥狀態隨之發生，并可以引起斑塊破裂，心臟事件增加。

如上所述，ESRD患者cTn升高，有多種假設，這些患者在沒有確鑿心肌損傷情況下，心臟肌鈣蛋白上升的真正原因尚不清楚。尿毒癥患者骨骼肌病變看來是CK-MB水平假性升高的來源之一。Tn在ESRD患者心肌損害中診斷價值的有關實驗資料很不一致，有的研究報道 cTnT的敏感性高達100%〔16〕，cTnI的特異性高達100%，也有實驗則認為心臟Tn的敏感性和特異性都很低。盡管沒有最終結論，但有有效資料提示cTnI在ESRD患者心肌損傷中特異性較高〔16，17〕。

升高的心臟Tn在ESRD中的預后價值，不同資料有所爭議。有研究發現 cTnT 陽性結果對預后判斷更有價值〔8，15，18，19〕，其他研究則認為cTnI對未來事件更有預測價值〔20，21〕，也有研究表明二者結合起來能很好地預見心血管事件〔22〕，還有些研究對這些患者進行追蹤，發現陽性Tn結果對預后判斷沒有價值〔23，24〕。綜合這些研究結果，cTnT水平增加的概率更常見，并較cTnI有更大的預后價值。

2 腎移植與心肌酶譜

目前，沒有足夠的資料證實腎移植腎功能長期恢復后是否能觀察到cTn假陽性結果。Krol等〔25〕在不同腎臟替代方式的患者中進行橫斷面研究時，納入血液透析患者17例、CAPD患者23例和腎移植(腎功能良好)患者23例，評估血清cTnT水平，結果發現，在沒有心肌損害的情況下，29%的血液透析患者與35%的CAPD患者cTnT水平升高，而腎移植(腎功能良好)患者中沒有人出現cTnT水平升高。

Fredericks等〔26〕檢測了腎移植患者術前，術后1、3、6 和12個月時的cTnT水平，作者認為腎移植似乎不影響循環中cTnT的濃度。Bozbas〔27〕認為沒有發生急性心臟綜合征的患者，移植后腎功能的恢復不改變cTnI水平，與普通人群一樣。

腎移植使腎功能恢復，消除Tn上升的部分原因可能包括:如尿毒癥環境、蛋白質清除和代謝異常，左心室肥厚和無癥狀缺血等。但還需要通過資料證實這些因素中每一個因素的相應作用。另外，腎移植患者服用的藥物，如環胞素、他克莫司可以引起肌病，從而導致Tn水平升高。但是Fredericks等〔26〕的研究沒有證實這個相關性，雖然病例數有限。

綜上腎功能恢復后cTnI水平不變，cTnI在腎移植患者心肌損害的診斷中有很高的敏感性和特異性。

3 腎移植患者心臟Tn與心臟事件

眾所周知，ESRD患者心臟死亡率很高。即使血清肌酐水平輕微上升，也增加心血管死亡率。與透析相比，腎移植除了改善生活質量外，還顯著提高存活率。Meier-Kriesche等〔28〕提出腎移植后心臟死亡率降低。作者提出ESRD的持續時間越長，移植后10年存活率越低;腎功能的恢復，加上其他一些非常重要的量化指標，像有效的血壓控制、脂質異常的治療、禁煙和運動，能夠減慢甚至逆轉尿毒癥患者心血管疾病的進程，并且這個作用是長期持續的。

雖然腎移植后心血管死亡率顯著減少，但它仍然是該人群最常見的死亡原因〔3〕，說明這些患者有多種引起心臟病和心力衰竭因素。臨床上沒有明顯心肌損傷時心臟Tn水平升高的頻率，以及腎移植患者高心臟Tn水平是否致心臟死亡的危險較大，還不清楚。目前尚沒有長期隨訪的對照研究來解答這個問題，需要進一步的研究。

4 結論

研究表明尿毒癥患者使用CK-MB來識別心肌損傷，敏感性和特異性相對較低。但是，除了腎移植術后早期和非心臟外科操作之后，移植物功能正常的腎移植患者能夠使用CK-MB。

根據現有的資料，可以推斷:cTnI用于診斷心肌損傷比cT-nT和CK-MB更有價值，在腎移植患者cTnI是心肌損害高度敏感和特異性標志物，它無一例外地來源于心臟，并與骨骼肌沒有交叉反應。可得到的證據提示cTnI應該成為經歷移植的腎衰竭患者診斷心肌損傷時選擇的生化標志物。通過重復檢測心臟標志物(優先考慮cTnI)，cTnT，CK-MB和CK-MB的量，結合臨床和心電圖結果，是評估ESRD或者腎移植患者較好的方式。但還有必要增加病例數進一步研究，以明確這個結論。

1 U.S.Renal Data System，USRDS 2003 Annual Data Report:Atlas of End Stage Renal Disease in the United States，National Institute of Health，National Institute of Diabetesand Digestive and Kidney Diseases〔J〕.Bethesda MD，2003.

2 Goodkin DA，Young EW，Kurokawa K，et al.Mortality among hemodialysis patients in Europe，Japan，and the United States:case-mix effects〔J〕.Am J Kidney Dis，2004;44:16-21.

3 Rigatto C，Parfrey P，Foley R，et al.Congestive heart failure in renal transplant recipients:risk factors，outcomes，and relationship with ischemic heart disease〔J〕.J Am Soc Nephrol，2002;13:1084-90.

4 Dierkes J，Domrose U，Westphal S，et al.Cardiac troponin T predicts mortality in patients with end-stage renal disease〔J〕.Circulation，2000;102:1964-9.

5 James P，Ellis CJ，Whitlock RM，et al.Relation between troponin T concentration and mortality in patients presenting with an acute stroke:observational study〔J〕.BMJ，2000;320:1502-4.

6 Giannitsis E，Muller-Bardorff M，Kurowski V，et al.Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism〔J〕.Circulation，2000;102:211-7.

7 Bennett AE，Bertholf RL.Discordant results of CK-MB and troponin I measurements:a review of 14 cases〔J〕.Ann Clin Lab Sci，2000;30:167-73.

8 deFilippi C，Wasserman S，Rosanio S，et al.Cardiac troponin T and C-reactive protein for predicting prognosis，coronary atherosclerosis，and cardiomyopathy in patients undergoing long-term hemodialysis〔J〕.JAMA，2003;290:353-9.

9 Porter GA，Norton TL，Lindsley J，et al.Relationship between elevated serum troponin values in end-stage renal disease patients and abnormal isotopic cardiac scans following stress〔J〕.Ren Fail，2003;25:55-65.

10 Freda BJ，Tang WH，van Lente F，et al.Cardiac troponins in renal insufficiency:review and clinical implications〔J〕.J Am Coll Cardiol，2002;40:2065-71.

11 Ooi DS，Isotalo PA，Veinot JP.Correlation of antemortem serum creatine kinase，creatine kinase-MB，troponin I，and troponin T with cardiac pathology〔J〕.Clin Chem，2000;46:338-44.

12 Ellis K，Dreisbach AW，Lertora JL.Plasma elimination of cardiac troponin I in end-stage renal disease〔J〕.South Med J，2001;94:993-6.

13 Iliou MC，Fumeron C，Benoit MO，et al.Chronic Haemodialysis and New Cardiac Markers Evaluation(CHANCE)Study.Factors associated with increased serum levels of cardiac troponins T and I in chronic haemodialysis patients:Chronic Haemodialysis And New Cardiac Markers Evaluation(CHANCE)study〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2001;16:1452-8.

14 Mallamaci F，Zoccali C，Parlongo S，et al.Cardiovascular Risk Extended Evaluation in Dialysis Investigators.Diagnostic value of troponin T for alterations in left ventricular mass and function in dialysis patients〔J〕.Kidney Int，2002;62:1884-90.

15 Duman D，Tokay S，Toprak A，et al.Elevated cardiac troponin T is associated with increased left ventricular mass index and predicts mortality in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2005;20:962-7.

16 Fehr T，Knoflach A，Ammann P，et al.Differential use of cardiac troponin T versus I in hemodialysis patients〔J〕.Clin Nephrol，2003;59:35-9.

17 Nakai K，Nakai K，Nagane Y，et al.Serum levels of cardiac troponin I and other marker proteins in patients with chronic renal failure〔J〕.Clin Exp Nephrol，2004;8:43-7.

18 Iliou MC，Fumeron C，Benoit MO，et al.Prognostic value of cardiac markers in ESRD:Chronic Hemodialysis and New Cardiac Markers E-valuation(CHANCE)study〔J〕.Am J Kidney Dis，2003;42:513-23.

19 Apple FS，Murakami MM，Pearce LA，et al.Predictive value of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage renal disease〔J〕.Circulation，2002;106:2941-5.

20 Urso S，Garozzo M，Milone F，et al.Cardiovascular risk markers in hemodialysis patients〔J〕.Int J Artif Organs，2004;27:1083-90.

21 Beciani M，Tedesco A，Violante A，et al.Cardiac troponin I(2ndgeneration assay)in chronic haemodialysis patients:prevalence and prognostic value〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2003;18:942-6.

22 Jung HH，Ma KR，Han H.Elevated concentrations of cardiac troponins are associated with severe coronary artery calcification in asymptomatic haemodialysis patients〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2004;19:3117-23.

23 Abaci A，Ekici E，Oguzhan A，et al.Cardiac troponins T and I in patients with end-stage renal disease:the relation with left ventricular mass and their prognostic value〔J〕.Clin Cardiol，2004;27:704-9.

24 Lang K，Schindler S，Forberger C，et al.Cardiac troponins have no prognostic value for acute and chronic cardiac events in asymptomatic patients with end-stage renal failure〔J〕.Clin Nephrol，2001;56:44-51.

25 Krol E，Myslicki M，Rutkowski P，et al.Increased cardiac troponin T is linked to the type of renal replacement therapy〔J〕.Am J Kidney Dis，2002;40:1350-1.

26 Fredericks S，Chang R，Gregson H，et al.Circulating cardiac troponin-T in patients before and after renal transplantation〔J〕.Clin Chim Acta，2001;310:199-203.

27 Bozbas H，Korkmaz ME，Atar I，et al.Serum levels of cardiac enzymes before and after renal transplantation〔J〕.Clin Cardiol，2004;27:559-62.

28 Meier-Kriesche HU，Schold JD，Srinivas TR，et al.Kidney transplantation halts cardiovascular disease progression in patients with end-stage renal disease〔J〕.Am J Transplant，2004;4:1662-8.