厄洛替尼治療吉非替尼失敗后晚期非小細胞肺癌的療效

劉顯紅 馬麗霞 張 爽 牛 凱 左學榮 程 穎 (吉林省腫瘤醫院內一科，吉林 長春 130012)

對進展期非小細胞肺癌(NSCLC)而言，聯合化療可延長生存期，控制腫瘤相關癥狀及維持生存質量。對于化療失敗的患者，可選擇吉非替尼分子靶向治療為主要治療手段，但口服吉非替尼后仍有相當一部分病人在6～8個月后疾病進展，如何選擇另一種抗腫瘤治療手段為亟待解決的問題。目前尚無標準治療方法。本文對吉非替尼失敗后的NSCLC患者給予厄洛替尼治療，觀察其療效與安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇我科2008年6月至2010年4月既往口服吉非替尼有效，但后又因病情進展而給予口服厄洛替尼的患者12例，其中男性2例，女性10例，年齡33～73歲，中位年齡62歲，PS評分0～1分6例，2分4例，3分2例。所有病人既往接受吉非替尼治療前均接受至少1個周期化療，且口服吉非替尼均有效，緩解時間為13～53個月，中位緩解時間15個月。治療前肝腎功能，血常規正常。均有可測量的病灶。其中9例吉非替尼失敗后停藥時間超過3個月;3例吉非替尼失敗后立即開始采用厄洛替尼治療。

1.2 治療方法 12例病人均給予厄洛替尼150 mg，1次/d，口服，連續服用直到疾病進展。每月進行1次療效評價并評價安全性，檢測CEA變化、生活質量改善情況。

1.3 評價標準 療效評價參照2000年NCI實體瘤療效評價標準(RECIST1.0)，分為 CR、PR、SD、PD，以 CR+PR 計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒性反應按WHO抗癌藥物毒性反應分為0～IV度。患者臨床主要癥狀改善根據治療前后的自我評價。

1.4 統計學分析 應用SPSS11.5統計軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 近期療效 本組CR 0例，PR 0例，SD9例，PD3例，疾病控制率75%(9/12);腫瘤無進展生存期(PFS)4.1個月(1～6個月)，生存期5.4個月;癥狀緩解率75%(9/12)，以咳嗽、氣短緩解最為明顯，中位時間為15 d(3～20 d)。治療前12例患者PS評分0～1分6例，2分4例，3分2例，治療28 d后PS評分0～1分11例，3分1例。隨訪到目前為止，5例病人死亡，其余7例仍生存，其中1例病人正持續維持穩定。

2.2 癥狀緩解情況 12例口服厄洛替尼的病人中9例在服藥后癥狀明顯緩解，其中咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶、氣短、呼吸困難、頭痛、頭暈癥狀明顯改善，周身乏力及厭食癥狀好轉，中位癥狀緩解時間約為15 d(3～20 d)，癥狀緩解率約為75%。

2.3 CEA變化情況 12例病人口服厄洛替尼1個月后5例病人CEA數值下降，2例病人CEA數值恢復正常，2例病人CEA數值無變化，3例病人CEA持續增長。

2.4 毒副作用 本組病人口服厄洛替尼后最常見的毒副反應包括皮膚反應，占50%(6/12)，約1 w～20 d開始出現，均為Ⅰ度，表現為皮疹、痤瘡、皮膚干燥、瘙癢，給予局部清潔及外用膚輕松軟膏后好轉，2個月后逐漸消失，不影響繼續用藥。腹瀉約在服藥后7～10 d開始出現，口服止瀉藥物后好轉，以后間斷出現腹瀉，多為Ⅰ度和Ⅱ度，其中Ⅰ度占16.7%(2/12)，Ⅱ度占25%(3/12)，不影響繼續用藥。惡心、嘔吐占25%(3/12)，均為Ⅰ度。食欲減退16.7%(2/12)，周身乏力25%(3/12)，均為Ⅰ度。2例出現II度甲溝炎，占16.7%(2/12)，未出現肝腎功異常。所有病例未出現間質性肺炎。

3 討論

厄羅替尼(特羅凱)可有效治療晚期NSCLC，包括延長患者生命，改善生活質量，延遲臨床癥狀的進展。BR21臨床試驗結果顯示有效率8.9%，1年生存率為31%，中位生存期6.7個月，厄洛替尼療效與化療療效相似，但毒副作用較化療輕〔1〕。TRUST研究顯示所有人群中，特羅凱可以使2個患者中有1個臨床獲益;優勢人群中(非鱗癌，不吸煙，無論性別)，特羅凱可以使10個患者中有8個臨床獲益。SATURN研究認為厄洛替尼組PFS明顯優于安慰劑組(12.3 w vs 11.0 w，HR 0.71，P＜0.000 1)，不同性別、病理類型、人種、吸煙狀況及EGFR突變狀態均受益，ERFR突變者獲益最多，PFS較安慰劑組延長2倍，厄洛替尼組緩解率12%，安慰劑組為5%〔2〕。特羅凱能夠顯著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST試驗表明，54%的患者至少有一項副反應發生。藥疹的出現為劑量依賴性，發生率為83%，其中9%為3/4度，需要減少藥物劑量。嚴重副反應發生率為3%，最常見的是胃腸道功能紊亂〔3〕。

關于一種TKI失敗后更換另一種TKI的研究很多，吉非替尼失敗后厄洛替尼不作為一種積極或推薦選擇，但部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益。有利因素包括腺癌、未吸煙、既往吉非替尼療效為SD或部分緩解以上且疾病穩定超過6個月，或吉非替尼失敗后停藥時間超過3個月。二次突變T790M預示厄洛替尼耐藥，如果確實T790M和/或C-MET擴增導致吉非替尼耐藥，則應考慮不可逆的TKI、ALK或Src抑制劑治療。吉非替尼治療失敗后厄洛替尼有效的原因為:①腫瘤的敏感性不同，尤其是野生型EGFR病人的療效與TKI的濃度相關，厄洛替尼的IC50較吉非替尼的IC50低。②在吉非替尼治療前腫瘤存在TKI敏感和不敏感克隆，吉非替尼治療中，只有不敏感克隆生長，間斷吉非替尼治療后或后續化療后，敏感克隆增殖、生長較前耐藥克隆更快，因此選擇另一種TKI厄洛替尼治療仍可以殺滅敏感克隆。③雖然吉非替尼與厄洛替尼均為酪氨酸激酶抑制劑，但兩者存在細微差別，厄洛替尼為最大耐受劑量給藥，吉非替尼為最大有效劑量給藥。④吉非替尼耐藥的腫瘤可能對厄洛替尼不存在交叉耐藥。

本項研究的病人既往均接受吉非替尼治療后病情進展，口服厄洛替尼取得一定的療效，但既往吉非替尼治療CR、PR及PFS時間超過6個月的病人，病情進展后應用厄洛替尼治療療效較好;吉非替尼停止治療時間超過3個月的病人療效好于停止吉非替尼后馬上口服厄洛替尼的病人，尤其口服厄洛替尼治療腦轉移可取得較好療效，并且毒副反應輕，不影響繼續用藥。

1 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2005;353(2):123-32.

2 Linardou H，Dahabreh IJ，Kanaloupiti D，et al.Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents:a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer〔J〕.Lancet Oncol，2008;9:962-72.

3 Pirker R，Pereira JR，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer(FLEX):an open-label randomized phaseⅢtrial〔J〕.lancet，2009;373:1525-31.