丹參酮ⅡA抗腫瘤作用及其新劑型的研究進展

楊雪鷗， 王小云， 開國銀， 王建新， 張 林

(1.貴州師范大學生命科學學院，貴州貴陽 550001;2.昆山市中醫院，江蘇 昆山 215300;3.上海師范大學生命與環境科學學院，上海 200235;4.復旦大學藥學院，上海 201203;5.紹興市人民醫院，浙江 紹興 312000)

丹參酮ⅡA抗腫瘤作用及其新劑型的研究進展

楊雪鷗1， 王小云2， 開國銀3， 王建新4， 張 林5*

(1.貴州師范大學生命科學學院，貴州貴陽 550001;2.昆山市中醫院，江蘇 昆山 215300;3.上海師范大學生命與環境科學學院，上海 200235;4.復旦大學藥學院，上海 201203;5.紹興市人民醫院，浙江 紹興 312000)

本文將丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用以腫瘤類型分類，對其作用于肝腫瘤、胃腫瘤、乳腺癌等方面的研究進行了回顧與綜述，并歸納了近年來國內外有關丹參酮ⅡA注射用乳劑、膠束和固體脂質納米粒等制劑的研究狀況。研究結果顯示丹參酮ⅡA能夠顯著抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，通過制備粒徑小，具有兩親性和良好靶向性的新劑型，可進一步充分發揮丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用，并對丹參酮ⅡA在抗腫瘤藥物領域的研發前景進行了展望。

丹參酮ⅡA;抗腫瘤;靶向新劑型

丹參是唇形科植物Salvia miltiorrhizaBge的干燥根和根莖，其脂溶性有效部位以丹參酮為主，按不同的化學結構可分為丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等15種。其中丹參酮ⅡA具有治療心血管疾病、保護大腦、抗感染、抑制肝細胞損傷和神經元成纖維化細胞增殖等多方面的藥理作用，尤其是抗腫瘤的作用，越來越受到研究者的關注，并在臨床治療白血病、肝腫瘤、胃腫瘤方面顯示出較好療效［1］。但丹參酮ⅡA為小分子脂溶性成分，口服胃腸吸收差，半衰期短(1-2 h)，體內生物利用度低，致使藥效的發揮受到嚴重的限制;臨床常用的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，也存在穩定性不理想，酸性過強及刺激性大等缺點［2］，因此研究和開發治療腫瘤的新型丹參酮ⅡA制劑已成為該研究領域的重點與難點。

現將近幾年丹參酮ⅡA治療腫瘤相關實驗、臨床方面的研究及相關制劑的開發情況綜述如下:

1 丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用

腫瘤，按國際疾病死因分類共有62種，其中肝癌、胃癌和食道癌等屬于死亡率較高的實體瘤類型。這類腫瘤與正常組織相比，血管更加豐富，血管壁間隙較寬，淋巴回流缺失;其腫瘤細胞對外源性抗生長信號反應減弱，具有低分化、生長增殖增加和衰亡減少的特性。丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用與腫瘤的特性密切相關。

1.1 對肝腫瘤的作用 丹參酮ⅡA對肝腫瘤作用的研究目前主要集中在對人肝癌細胞 SMMC-7721、HepG2、和BEL-7402細胞實驗上，發現丹參酮ⅡA通過抑制肝癌細胞增殖和細胞毒性作用［3］、誘導肝癌細胞分化［4］、引發肝腫瘤細胞凋亡［5］對不同的肝癌細胞發揮作用，結果顯著。李強等［6］研究丹參酮ⅡA抑制HepG2和肝靜脈內皮細胞ED25黏附的作用，結果表明丹參酮ⅡA可起到抗肝癌細胞與血管內皮細胞黏附的作用，減少腫瘤細胞生存、俘獲和侵襲的能力，可能成為抑制肝癌復發與轉移的一種重要抗黏附劑。翟學敏等［7］觀察丹參酮ⅡA對人肝癌SMMC-7721細胞表皮生長因子(EGF)及其受體(EGFR)表達的影響，結果發現丹參酮ⅡA抑制SMMC-7721細胞增殖，促進凋亡的作用可能與下調細胞內EGF含量及EGFR表達有關。田雪飛等［8］探討丹參酮ⅡA對肝癌HepG2細胞DNA甲基轉移酶1基因(DNMT1)表達的抑制作用，結果表明丹參酮ⅡA能夠抑制肝癌HepG2細胞DNTM1 mRNA表達，去甲基化的作用弱于5-脫氧雜氮胞苷。動物在體實驗方面，李琦等［9］研究丹參酮ⅡA及其納米粒(TS-NP)治療小鼠肝癌的作用，發現丹參酮ⅡA組和TS-NP能夠顯著降低肝瘤體質量，小鼠生存期均明顯延長，TS-NP的療效優于等劑量的丹參酮ⅡA。鄭蘭東等［10］通過建立惡性肝臟腫瘤大鼠模型，研究丹參注射液治療肝癌瘤的效果，發現丹參能夠縮小腫瘤體積，抑制肝癌、癌周肝組織中血管內皮生長因子的表達，藥效與5-Fu無顯著差異。臨床采用丹參酮ⅡA治療肝癌，目前多采用復方丹參注射液。江一平等［11］采用丹參酮ⅡA穴位注射治療慢性肝炎肝纖維化40例，結果發現治療組賀普丁加丹參酮ⅡA，肝功能改善明顯，對治療慢性肝炎，預防肝癌藥物顯著。張慶華［12］等應用復方丹參注射液治療肝癌34例，觀察臨床癥狀體征，治療作用明顯，治療組患者6個月生存13例(38.2%)，12 個月生存 5 例(14.7%)。姜德清［13］等采用 60例患者研究經臍靜脈置管門靜脈復方丹參灌注+化療對肝癌術后復發的防治價值，結果表明采用復方丹參灌注加化療1年的復發率為15.3%，2年的復發率為30%，而單純肝癌切除復方率分別為60.7%、75.1%，復方丹參灌注加化療對肝癌術后復發有明顯的防治作用。王寶恩等［14］采用中藥復方丹參作用于黃曲霉素誘發大鼠肝癌的短期動物模型的始動階段，發現中藥復方丹參對肝臟的癌變有一定阻遏與預防作用，為預防肝癌治療提供了有力的依據。

1.2 對胃腫瘤的作用 胃腫瘤是人類常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高居各種腫瘤癥的第二位。目前，研究丹參酮ⅡA對胃癌的作用多采用人胃癌細胞 SGC7901、MKN-45、BGC-823，探討丹參酮ⅡA對細胞增殖和凋亡的影響。王旭等［15］采用不同濃度的丹參酮ⅡA觀察對人胃腫瘤BGC-823細胞增殖及凋亡的影響，實驗結果顯示，丹參酮ⅡA明顯抑制BGC-823細胞增殖，可造成細胞體變小，細胞核固縮，核染色質高度凝聚，可見典型的凋亡小體。馮玉光等［16］研究發現丹參酮ⅡA聯合較單獨使用5-Fu對人胃癌SGC7901細胞細胞增殖抑制率和凋亡率顯著增加，可能與抑制突變型p53蛋白的表達有關，邢國輝等［17］研究亦發現在低氧條件下，聯合使用也能夠明顯降低HIF-1α、突變型P53蛋白表達，二者呈高度的正相關。陳堅等［18］等通過建立MKN-45胃癌裸鼠移植瘤模型，研究丹參酮ⅡA磺酸鈉在體內的抗癌作用，發現丹參酮ⅡA磺酸鈉低劑量在體內有一定抑制胃癌增殖作用，抑瘤率約為20%，作用與誘導腫瘤凋亡有關。盧業才等［19］采用丹參酮ⅡA磺酸鈉聯合順鉑腹腔化療考察對大鼠種植性胃腫瘤生長的影響，結果證明丹參酮ⅡA磺酸鈉能抑制胃腫瘤生長，誘導胃癌細胞凋亡，并且能夠協同傳統細胞毒藥物順鉑的抗腫瘤作用。目前臨床使用丹參復方結合西醫療法對胃癌進行綜合治療。復方丹參滴丸加FAM方案，在化療期間，較單純使用FAM方案，在藥物療效、生活質量及不良反應方面都得到較大的改善［20］，解毒活血方［21］可顯著改善熱毒瘀血證患者的臨床癥狀，可促進胃黏膜修復，改善微循環，并有根除幽門螺旋桿菌的作用。

1.3 對乳腺腫瘤的作用 乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤之一，目前所公認的乳腺癌治療是采取以外科手術治療為主，放化療、內分泌治療、生物治療兼并的綜合治療方法，臨床上對雌激素受體(ER)陰性患者除放化療治療外，繼續治療的途徑有較大的局限性，丹參酮ⅡA有望突破這一瓶頸。Jing J［22］報道丹參酮ⅡA對人ER陰性乳腺癌細胞具有生長抑制、凋亡誘導和多耐藥逆轉作用。杜睿等［23］發現丹參酮ⅡA對人乳腺癌細胞株MDA-MB-231惡性表型有逆轉作用，能夠抑制癌基因的表達，增加抑癌基因的表達，細胞形態趨向良性分化。趙丕文等［24］研究丹參酮ⅡA對ER陽性乳腺癌T47D細胞和ER陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖活性的影響，并探討對雌激素受體亞型的調節功能，結果顯示，丹參酮ⅡA能夠抑制T47D細胞和MDA-MB-231細胞增殖，且對陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞作用更為顯著，且能夠調節T47D細胞ERα和ERβmRNA和蛋白表達水平，使ERα/ERβ比值上升。Xiu jW等［25］研究了丹參酮ⅡA對乳腺癌MCF-7腫瘤裸鼠的體內實驗，實驗表明注射丹參酮ⅡA10周，乳腺腫瘤裸鼠的腫瘤大小可降低44.91%。張欣等［26］探討丹參酮ⅡA在乳腺癌裸鼠模型體內的抗腫瘤作用，結果發現丹參酮ⅡA在乳腺癌MCF27和MDA-MB-231細胞株裸鼠模型體內均有明顯的抑制腫瘤生長作用，作用強于他莫西芬。其機制可能與誘導凋亡、下調bcl22和p53的表達水平有關。孫魯［27］臨床目前使用復方丹參注射液防治乳腺癌術后并發癥、馬進安等［28］應用復方丹參滴丸保護乳腺癌放化療的心臟毒性方面都取得較好療效，為治療乳腺癌提供了可供選擇的途徑和思路。

1.4 對其他腫瘤 研究發現，丹參酮ⅡA對結腸癌細胞、宮頸癌細胞等具有抑制細胞增殖、誘發細胞凋亡的作用。蘇進成等［29］考察丹參酮ⅡA對人類大腸癌細胞(colo205)的影響，結果發現丹參酮ⅡA能夠抑制人類colo205細胞的增殖，引起細胞凋亡，減少colo205細胞侵襲和轉移能力。周利紅等［30］探討丹參酮ⅡA對腸癌小鼠皮下移植瘤微血管生成的抑制作用，結果證實丹參酮ⅡA能夠抑制小鼠腸癌微血管生成，對腸癌的生長有明顯抑制作用。蘇進成等［31］通過動物實驗證實合并丹參酮ⅡA比單獨使用5-FU抑制腸癌腫瘤生長的效果好。沈雋等［32］考察丹參酮ⅡA對HeLa宮頸腫瘤細胞的增殖抑制和凋亡作用，實驗結果顯示丹參酮ⅡA對HeLa細胞增殖的抑制作用呈劑量依賴性，能夠促使HeLa細胞發生凋亡。Lingli Zhou［33］等發現丹參酮ⅡA能夠阻止腫瘤細胞有絲分裂，依賴線粒體凋亡途徑引發細胞凋亡，對腫瘤細胞的作用效率優于長春新堿和紫杉醇。臨床使用復方丹參滴丸加化療治療大腸癌，能夠提高患者的免疫功能，減輕化療某些不良反應，改善患者生存質量［34］。

2 丹參酮ⅡA腫瘤靶向新劑型

基于上述丹參酮ⅡA對腫瘤細胞的顯著作用，為克服丹參酮ⅡA水溶性差，體內生物利用度低的缺點，藥學工作者根據腫瘤的特點研究了多種抗腫瘤新劑型，比如乳劑、脂質體、納米膠束等，以提高療效，降低副作用。

2.1 注射用乳劑 乳劑作為一種優良的載體，可包載脂溶性藥物，具有緩釋、控釋、靶向，降低藥物毒性的特點。研究者將粒徑平均為100～500 nm左右的微粒體分散系，稱為亞微乳或納米乳，此類劑型為非均相分散系統，具有熱力學和動力學不穩定性，可根據藥物的理化性質和臨床適應癥選擇該類載體包載藥物。納米乳是粒徑為10～100 nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，乳滴多為球形，大小較為均勻，呈透明或半透明狀，為熱力學穩定系統。

Mao SJ等［35］采用二步乳化法，以大豆磷脂為乳化劑，帕洛沙姆188為助乳化劑，注射用油為油相制備丹參酮ⅡA靜脈乳劑，平均粒徑234 nm，ζ電位 －54.5 mv，載藥量0.8 mg/mL，包封率為99.6%;同時發現丹參酮ⅡA靜脈乳劑在小鼠體內主要組織的AUC0→∞分布規律為肝＞肺＞血＞腦＞脾＞心＞腎，對大鼠的右側大腦中動脈栓塞模型所致的缺血再灌注損傷具有保護作用，可明顯改善神經學行為，縮小腦梗死面積。研究者［36］還發現丹參酮ⅡA乳劑在治療脂肪肝、病毒性肝炎、肝纖維化和肝腫瘤方面具有顯著的療效，郭增軍［37］等采用雙相載藥法制備亞微乳注射液，將脂溶性的丹參酮ⅡA和水溶性的丹酚酸同時入藥，在治療血流不暢及肝纖維化方面具有協同作用，為丹參酮ⅡA亞微乳的研制提供了新的思路。

范青等［38］制備了具有抗腫瘤靶向性，具有較高載藥量和包封率，不溶血的丹參酮ⅡA微乳制劑，粒徑10～100 nm，載藥量0.682 6%，包封率97.52%，并在家兔體內進行了藥代動力學實驗。Ling HL［39］采用油酸乙酯和油酸為油相，Solutrol HS15為表面活性劑，乙醇為助表面活性劑，繪制微乳相圖，所得丹參酮微乳平均粒徑為32.25 nm，粒度均勻，并進行了微乳腸吸收實驗，結果表明丹參酮微乳劑型促進了丹參酮在大鼠小腸的吸收，其吸收效率受微乳含水量的影響。自微乳釋藥系統(self-microemulsifying drug delivery system SMEDDS)是在體溫條件下，胃腸道蠕動作用中遇體液后可自發形成水包油型微乳的系統，Xu Y H［40］采用偽三元相圖，選用Cremophor EL為乳化劑，Transcutol P為助乳化劑，以2:1的比例作為混合乳化劑，與油相labrafil按8:2的比例混合得空白SMEDDS，加入丹參酮ⅡA粉末并超聲，可得到含丹參酮ⅡA2.5 mg/g的SMEDDS，平均粒徑在20 nm以下，ζ電位絕對值在60 mv以上。熊陽等［41］采用偽三元相圖，確定自微乳化優化處方為:0.1 mol/L的稀鹽酸溶液中，油酸乙酯-Labrasol-PEG400=10%∶45% ∶45%，載藥量 2.25 mg/g，獲得正態分布的平均粒徑大小(84.9±2.1)nm。張曉君等［42］采用星點設計-效應面法設計制備可注射用丹參酮ⅡA自微乳制劑，平均粒徑61.5 nm。

2.2 納米膠束 納米膠束是由具有親水基團和疏水基團的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成納米級大小的核-殼型膠束，可提高藥物穩定性和生物利用度，減輕不良反應。

Zhang X W等［43］采用超聲-勻漿-冷凍干燥法，以大豆卵磷脂為載體制備脂質體，獲得粒徑25-117 nm膠束，其大小隨大豆磷脂與丹參酮ⅡA配比而改變，體外釋藥表現為零級動力學特征。德瑞克·王等［44］提供一種制備丹參酮ⅡA脂質復合物及其注射用膠束的方法，采用磷脂、膽固醇硫酸鹽和類似膽固醇衍生物制備膠束注射劑，具有副作用小，血管刺激性低，載藥量高，粒徑分布窄、可濾過除菌，藥物穩定性好等優點。

2.3 固體脂質納米粒 固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)作為載藥系統，既有脂質體生物相容性好，促進藥物吸收，減少毒性的優點，又具有物理穩定性高、藥物泄漏少、緩釋性好，具有靶向性的特性。杜志永等［45］采用乳化蒸發法，以硬脂酸和泊洛沙姆188制備丹參酮ⅡA-SLN，平均粒徑(119.7±45)nm，該種劑型能夠促進丹參酮ⅡA在大鼠小腸的吸收，其轉運機制可能為主動轉運或促進擴散。安蕓［46］等研究采用單硬脂酸甘油酯代替硬脂酸作為脂質載體，穩定性明顯提高。

固體脂質納米粒可進行PEG修飾，以增加表面親水性，避免內皮網狀系統單核-巨噬細胞系統(MPS)識別和吞噬，延長體循環的時間。覃斌等［47］采用單硬脂酸甘油酯作為載體，用乳化-溶劑揮發法制備丹參酮ⅡA長循環固體脂質納米粒，獲得的平均粒徑和包封率較為理想，能使藥物緩慢釋放。

3 小結

本文簡要綜述了近年來國內外丹參酮ⅡA抗腫瘤作用及其靶向新劑型的研究進展，隨著抗腫瘤作用體外和體內實驗以及臨床研究的開展，丹參酮ⅡA的作用機理研究更加深入，在分子水平上找尋腫瘤發生的根源，找到藥物作用于腫瘤細胞的靶點，是腫瘤癥機理研究的趨勢。目前采用新型制劑技術制備的丹參酮ⅡA藥物，克服了丹參酮ⅡA水溶性差，體內消除較快，吸收不足的缺點，在被動靶向于腫瘤細胞的研究上已具有一定的研究成果，但還需要解決如下方面的問題:(1)載體的篩選，選擇具有良好生物兼容性的材料，并具有較好的釋藥速度和緩釋性能;(2)提高載體的載藥量，能有效防止藥物在體循環中的滲漏和降解;(3)改善載體表面的性能，減少網狀內皮細胞的吞噬作用，延長藥物在體內的時間，并通過修飾配體、抗體主動靶向腫瘤細胞，增強藥物的療效，減少副作用;(4)尋找新的腫瘤藥物分子靶點;(5)深入研究丹參酮ⅡA治療腫瘤的作用機制和腫瘤的生理生化結構特點。盡管目前丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用及其新劑型的研究還有待完善，廣泛應用于臨床尚需時日，但隨著研究的不斷深入，丹參酮ⅡA在治療惡性腫瘤方面必將起到更大的作用。這對中藥現代化的不斷深入，對祖國醫學在現時代的發揚和深化，提升民族藥的地位等方面將具有深遠的意義和廣泛的影響。

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R285.5

A

1001-1528(2011)08-1389-04

2011-01-11

基金來源:浙江省自然科學基金資助項目(Y2080621)

楊雪鷗(1978—)，女，講師，碩士，從事中藥新劑型研究開發。Tel:13511968325，E-mail:yangxoo456@sina.com

*通信作者:張 林(1972—)，男，主管藥師，在讀博士，從事中藥新劑型研究開發。Tel:15002113766，E-mail:zl9099@126.com