驅銅藥治療后肝豆狀核變性神經系統癥狀惡化機制探討

楊文明 李 祥

安徽中醫學院第一附屬醫院神經內科 合肥 230031

肝豆狀核變性(HLD)又稱Wilson病,為一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基底節為主的腦部變性疾病。研究證實,WD患者因ATP7B基因突變引起銅代謝障礙,使得游離的銅離子在肝、豆狀核、角膜、腎臟等組織器官緩慢蓄積,當達到一定的量時會導致這些組織和器官的功能異常[1]。臨床特征為進行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害以及角膜色素環(K-F環)[2]。錐體外系癥狀主要表現為肌張力障礙、帕金森綜合征、器質性精神癥狀等神經遞質缺乏及神經損害的臨床神經系統癥狀。

自1951年第一個西藥螯合劑二巰基丙醇(巴爾,BA L)問世,1965年John Walshe[3]首次證實D-青霉胺能夠促進肝豆狀核變性病人的銅排泄以來,D-青霉胺以及后來證實的與D-青霉胺結構相似二巰基丙磺酸鈉(DMPS)。二巰基丁二酸鈉(DMS)等驅銅藥就一直作為臨床上WD的主要治療藥物[4]。同時也有臨床報道,青霉胺以及其他驅銅藥物在治療肝豆狀核變性過程中會產生較為嚴重的藥物不良反應。不僅如此,有些患者會表現出初服治療藥物數月內神經系統癥狀加重的情況。國內外都有類似的報道,但到目前為止尚不清楚此臨床現象確切的機制[5]。自這種臨床上首次用藥神經系統癥狀加重現象報道以來,一直為眾多神經病學專家學者的研究方向之一,提出多種假說,比較有說服力的機制假設主要有以下幾種。

1 體內銅再分布

青霉胺等具有巰基結構的驅銅藥的藥理作用:一方面在于絡合血液及組織中過量的沉積的一價和二價銅離子,結合成穩定的青霉胺-一價銅復合物和銅-青霉胺混合價復合物從腎臟排出;另一方面,青霉胺可誘導金屬銅硫蛋白(M T)合成,后者與銅形成無毒性復合物,以降低銅累積引起的癥狀。青霉胺一直是臨床上治療WD的首選藥物。近年來,大量臨床資料證實二巰基丙醇及青霉胺治療的初期,部分WD患者可見神經系統癥狀比驅銅藥治療前加重,病情惡化。針對這種現象,眾多專家學者經過思考、研究,提出假設認為可能是肝臟內大量銅的排出會引起體內原來的銅分布失控,進而進行新的銅分布[6-7]。WD病人在應用驅銅藥治療時自身機體的銅會進行再分布,在體內原來含量很少或沒有沉積的組織部位大量銅沉積,特別是腦等重要臟器的積累,引起與原來神經系癥狀相似的或嚴重的病理狀態出現。Brewer等[5]研究發現肝臟銅含量在6周內從1224μg/g干質量下降到35μg/g干質量,腦MRI結果顯示與臨床癥狀同時惡化,提示驅銅治療病情惡化可能是由于肝臟所沉積的銅被絡合劑大量析出,再分布到其他組織特別是腦組織,引起該組織功能損害加重所致。有學者發現,這些有神經系統癥狀一過性加重的患者腦CT、MRI示腦部出現新的軟化灶,鈣化斑或腦室損害區域進一步擴大,可能是肝臟內的銅通過藥物絡合再經過血液循環到達腦,在腦的特定部位沉積,銅的沉積不僅使腦病理灶加重和擴大,而且也使患者的臨床癥狀加重[8]。梁秀齡[9]提出可能是體內肝細胞內的銅被活化后進入腦內,沉積于腦的特定組織使該組織結構改變而產生神經系統癥狀加重的臨床表現。洪銘范等實驗發現,患者在二巰基丁二酸鈉(DMS)治療期間,小部分病人曾出現部分癥狀加重或一過性加重;有的病人在尿銅大量排泄的同時,腓腸肌銅含量卻較治療前增高,說明癥狀加重與腓腸肌銅含量增高密切相關。他們認為,驅銅藥治療早期,體內各組織銅的含量并非均勻、持續地減少,而存在銅離子從高含量組織向低含量組織再分布的可能,由于體內銅的再分布,雖然肝臟的大量銅已被絡合出肝臟,但其他部位的銅沉積導致了神經系統癥狀的出現和加重。可見在應用驅銅藥治療過程中,體內的銅再分布不僅會加重原來的神經系統的損害,還會沉積于新的組織結構,導致神經系統及其他相應的臨床癥狀。

2 銅轉移對組織的刺激

研究證實,WD的發病機制主要是患者體內P型銅轉運ATP酶缺陷致血清銅藍蛋白減少(CP)以及膽道銅排泄障礙。血清銅藍蛋白的主要作用就是與血銅結合,從而能使體內多余的銅以銅藍蛋白的形式從膽汁排出體外。青霉胺等驅銅藥有助于肝臟金屬銅硫蛋白的合成(銅硫蛋白有驅銅作用)和促進其他組織器官排泄體內的銅[10]。研究發現青霉胺的長期應用會產生多種不良反應,其中較為嚴重的就是腎硬變綜合征,可能原因為銅硫蛋白和蛋白質的抗原抗體復合物沉積于腎小球引起。這也許是體內的銅在轉移的過程中不斷刺激腎臟皮質及實質而引起的病理結果,從而可以推測體內的銅在再分布的過程中也可能刺激其他的組織及神經結構,使患者出現神經癥狀一過性加重的現象[11]。Stuerenburg等推測,銅轉移過程中對組織的不斷刺激可能成為WD病人血-腦屏障功能障礙的原因,同時體內血液中經過藥物作用的結合銅通過功能受損的血-腦屏障進入腦內成為對腦組織有損害危害的毒性銅[12],刺激血-腦屏障可以引起神經系統受損的臨床癥狀,同時不斷在腦內沉積的銅也加重對腦組織的損害。WD患者的神經系統癥狀主要是由于銅在腦基底節等神經組織的過量沉積,引起這些神經組織的正常生理結構和功能的異常。國內李乃忠等學者提出假設,推測可能是神經組織中的過量銅與青霉胺結合后,體內銅再分布,轉移清除過程中對組織的刺激而引起,隨著治療時間的延長,這種暫時性癥狀加重現象可逐步消失[13]。青霉胺等驅銅藥除了能有效排出患者肝臟內的銅,還能排出神經組織中的銅,在治療過程中,隨著神經組織中的銅的不斷排泄,神經組織得以緩慢修復,神經系統癥狀可逐步消失。

3 藥物性惡化

肝豆狀核變性是體內的銅離子過多沉積于肝臟等重要組織臟器引起的疾病,經過積極臨床治療,大部分患者的臨床癥狀可得到有效改善和控制。但臨床上偶爾有些患者即使不使用驅銅藥物治療,WD患者也會表現出神經系統癥狀持續惡化的臨床表現。對像這樣的患者,臨床醫生在使用青霉胺等驅銅藥治療WD后會出現神經系統癥狀加重的現象,此時青霉胺實際上起了催化劑的作用——“藥物性”惡化[14]。Brewer等提出假設,他們認為這樣的WD病人在應用青霉胺治療過程中,青霉胺積極動員肝臟銅進入血液循環使血銅水平增加,提升了大腦銅水平,并在這個過程中,青霉胺進一步加快了銅沉積腦的速度。他們認為,對這樣的患者即使應用青霉胺等驅銅藥也改變不了銅在神經組織的沉積,神經系統癥狀也會不可逆性加重,青霉胺只是讓這種沉積的速度加快,時間縮短。

4 胞漿銅致亞細胞毒化

正常人體內90%～95%的銅結合在銅藍蛋白上,約70%的銅藍蛋白存在于血漿中。WD病人的細胞漿中同樣也有未進入細胞沉積的胞漿銅,這些銅對機體的各個組織器官不會產生毒性作用[15]。梁秀齡推測可能在應用青霉胺治療過程中細胞漿內的銅從無毒狀態進入其他亞細胞成分產生毒性作用[9]。可能WD患者在應用驅銅藥治療期間,由于肝臟等原來有大量銅沉積的組織器官銅的快速排出,使治療前WD病人體內相對病理態機體的銅平衡被打破,為了代償這種病理穩態被突然打破,體內的胞漿銅被動進入細胞內維持這種病理平衡,但胞漿銅不僅進入原來就有銅大量沉積的細胞,而且還進入其他結構和功能正常的神經亞細胞,從而使神經系統癥狀在接受驅銅藥治療后加重。因此,眾多臨床醫生建議,WD患者在應用青霉胺等驅銅藥應從小劑量開始,這樣首次應用青霉胺治療WD病人出現的神經系統癥狀加重的臨床病例會減少。可能是WD患者在接受小劑量的青霉胺時肝臟等組織細胞內的銅排泄速度會減慢,患者體內不會出現銅大量急速的排泄而對患者體內的病理穩態沖擊減小,使機體慢慢適應這種治療過程,這樣胞漿銅就不會轉移進神經亞細胞而出現加重的神經系統癥狀。

肝豆狀核變性是目前能得到良好控制的人類遺傳病之一,臨床上主要是應用青霉胺等具有驅銅作用的藥物進行有效治療。但是針對臨床上經常出現的應用青霉胺等驅銅藥治療WD患者產生的神經系統癥狀加重現象,尚沒有形成廣泛的、確切的共識。體內銅再分布假說是目前為止被眾多專家學者認可度最高的機制假說,但就其中的一些關鍵環節有待實驗及臨床的進一步證實,銅轉移對組織的刺激以及藥物性惡化等機制假說只是被一些專家學者認同,還有待進一步研究。

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