柴胡解熱作用的藥理研究進展

(中國人民解放軍第303醫院藥劑科，廣西 南寧 530021)

2010年版《中國藥典(一部)》收載的柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.(習稱“北柴胡”)或狹葉柴胡 Bupleurum scorzonerifolium Willd.(習稱“南柴胡”)的干燥根，性微寒，味苦，微辛，功能輕清、升散、疏泄，既能透表退熱、疏肝解郁，又可升舉陽氣，可治婦女月經不調，臨床上常用其疏散少陽半表半里之邪，治療寒熱往來、氣虛下陷之癥。柴胡具有良好的解熱退燒功效，在臨床上應用廣泛。

1 主要成分[1]

柴胡主要含有皂苷、揮發油、黃酮、多糖等，其中皂苷有柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d、柴胡苷元E、柴胡苷元F、柴胡苷元G、龍吉苷元等。北柴胡揮發油含己醛、月桂烯、檸檬烯、2－甲基環戊酮、長葉薄荷酮、反式－石竹烯、十五烷、十六(烷)酸、桃金娘烯醇、里那醇、α－萜品醇、δ－蓽澄茄油烯、β－瑟林烯、百里酚等80多種成分;南柴胡揮發油含有β－萜品烯、檸檬烯、莰烯、長直薄荷酮、β－葑烯、里那醇、γ－衣蘭油烯、異冰片、α－胡椒烯等60多種成分。柴胡皂苷的結構均為五環三萜類齊墩果烷型衍生物，其苷元分為環氧醚、異環雙烯、12－烯、同環雙烯、12－烯－28－羧酸、異環雙烯－30－羧酸和18－烯型等7種類型。

2 解熱作用機制

2.1 發熱機理

人體發熱，是由于致熱原(包括細菌及其內毒素，病毒、真菌、螺旋體等微生物，免疫復合物，激素等)通過內熱原(如白細胞介素1、腫瘤壞死因子)對下丘腦溫度調節中樞的刺激，將溫度調節點水平提高，使體溫超過正常范圍而引起。發熱的主要病因有感染，無菌性組織損傷的炎癥，變態反應，結締組織－血管性疾病，惡性腫瘤與白血病，內分泌性疾病如甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤等，功能性低熱如育齡婦女月經前低熱、妊娠期低熱等，神經性低熱如夏季低熱、原發性口溫增高等[2]。

2.2 柴胡的解熱作用

人體試驗及臨床研究發現，柴胡皂苷對感冒發熱總有效率高達95%，尤其對風熱外感發熱療效最佳;對陰虛發熱效果較差，對惡性腫瘤、膠原系統疾病所致發熱則無明顯作用。一般認為，柴胡揮發油的解熱作用比較強，是其解熱的主要成分;柴胡皂苷、皂苷元也具有一定的解熱作用。薛燕等[3]利用腹腔注射柴胡揮發油、皂苷、皂苷元對皮下注射酵母致熱大鼠的解熱作用進行研究，結果表明三者都有解熱作用。但薛燕[4]同時認為，揮發油或柴胡皂苷可能均不是柴胡解熱作用的主要成分，柴胡解熱是一種結果，是由于病原體被抑制或殺滅所致。孫秀萍等[5]認為，柴胡的解熱作用，是其調節下丘腦體溫調節中樞、影響致熱原、抗病原微生物、抗炎及調節機體免疫功能等多途徑共同作用的結果。筆者認為，柴胡的解熱作用是多種作用綜合所致。

2.3 解熱作用機制

2.3.1 作用于中樞系統

內熱原進入大腦后，作用于體溫調節中樞，引起前列腺素E、下丘腦環磷酸腺苷(cAMP)等發熱正調節介質的釋放，從而使調定點上移而致發熱;同時也可引起精氨酸加壓素(AVP)等負調節介質的釋放，使體溫不致升得過高而起到保護機體的作用。cAMP是一種公認的發熱中樞正調節介質，腦室注射外源性cAMP可迅速引起發熱，且潛伏期也較短;內熱原雙相熱期間，腦脊液中cAMP含量與體溫呈同步性雙相變化，下丘腦組織中的cAMP含量也在兩個高峰期明顯增多。許多學者認為，cAMP可能是更接近終末環節的發熱介質。AVP除具有公認的收縮血管和抗利尿作用外，還具有明顯的解熱作用。研究發現，柴胡揮發油中的丁香酚腹腔注射可使正常大鼠視前區－下丘腦前部(PO/AH)熱敏神經元放電增加，冷敏神經元放電減少，還可抑制下丘腦cAMP含量的升高和促進AVP的釋放，從而使體溫調定點下移，機體產熱減少、散熱增加，體溫降低;另外，丁香酚還能抑制花生四烯酸向前列腺素的轉化而發揮解熱效應[6]。但也有學者提出了不同見解。王勝春等[7]對柴胡清熱作用進行了研究，結果表明，柴胡并不能直接抑制由致熱物質升高體溫中樞調節點所產生的熱效應。關于柴胡是否可以直接作用于中樞系統，需要繼續深入研究。

2.3.2 抗菌及拮抗內毒素作用

沈亮亮等[8]通過試驗證實，柴胡皂苷單體對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用，其與頭孢唑林有協同或相加作用。另外，體內、外抗內毒素試驗證明，柴胡總皂苷具有非常明顯的抗內毒素活性[9]。大鼠注射細菌內毒素后，血小板數、纖維蛋白原定量減少，凝血酶時間、凝血酶原時間及部分凝血活酶時間延長，總膽紅素及丙氨酸氨基轉移酶水平升高。柴胡提取液能明顯縮短大鼠的部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間，降低總膽紅素及丙氨酸氨基轉移酶水平，增加血小板數量。柴胡提取液的濃度對抗內毒素作用強度影響較大，當柴胡提取液的濃度大于25%時，對細菌內毒素有明顯的破壞作用[10]。

2.3.3 抗病毒作用

柴胡皂苷a、柴胡皂苷d及二次生成的柴胡皂苷Sb1、柴胡皂苷Sb2、柴胡皂苷Sb3、柴胡皂苷Sb4對Na+－K+－ATP酶有很強的抑制作用，能引起能量和水鹽代謝的變化，從而起到抗病毒作用[11]。王勝春等[7]試驗證實，柴胡對雞胚內流感病毒有顯著抑制作用，能顯著降低鼠肺炎病毒所致小鼠肺指數增高，阻止肺組織滲出性變性，降低肺炎病毒所致小鼠的死亡率。李勁等[12]用柴胡水提液進行試驗，發現其對人乳頭瘤病毒DNA有明顯的破壞作用，最低有效質量濃度為0.2 g/mL。柴胡注射液可協同病毒唑對呼吸道合胞病毒起抑制作用，協同效果是單用病毒唑的4倍[13]。另有報道，柴胡還有抗麻疹病毒、單純皰疹病毒的作用[14]。

2.3.4 抗炎作用

柴胡皂苷的抗炎作用與其通過刺激腎上腺，促進腎上腺皮質合成、分泌糖皮質激素密切相關。周秋麗等[15]發現，柴胡皂苷是Na+－K+－ATP酶的有效抑制劑，可引起血糖、促腎上腺皮質激素、醛固酮、加壓素、皮質素等激素水平的明顯增高，促進糖、鹽、水的代謝，同時產生抗炎、抗過敏、抗潰瘍、抗病毒等作用。大鼠肌肉注射柴胡總皂苷52 mg/kg或50 mg/kg能明顯抑制右旋糖酐引起的大鼠足浮腫;口服600 mg能抑制右旋糖酐、5－羥色胺與巴豆油引起的小鼠足腫脹;小鼠腹腔注射柴胡皂苷100 mg/kg，對醋酸引起的小鼠腹腔液滲出有明顯抑制作用;柴胡皂苷對許多炎癥過程如滲出、毛細血管通透性、炎癥介質釋放、白細胞游走和結締組織增生等都有影響[16－17]。前列腺素類 (PGs)、白三烯類(LTs)和由前列腺素轉化來的血栓素(TXA2)等是重要的炎癥介質，可引起血小板聚集。柴胡皂苷a能顯著抑制三磷酸腺苷(ATP)誘發的血小板聚集，其作用與阿司匹林相當，且呈劑量依賴性抑制血栓素的生成[18]。柴胡皂苷不僅顯著抑制血小板聚集，且可提高血清和腎上腺內皮質酮水平[19]。有研究發現[20－21]，柴胡皂苷能抑制尿蛋白排泄，降低血膽固醇，顯著改善抗腎小球基底膜腎炎大鼠組織病理改變。除直接刺激腎上腺皮質增加糖皮質激素分泌外，還可提高糖皮質激素與其受體的親和力，進而增強糖皮質激素的抗炎作用。柴胡皂苷元D呈濃度依賴性地促進環氧化酶代謝物生成，其代謝物可抑制介導鈣離子載體生成的前列腺素2，從而起到抗炎作用[22]。

2.3.5 增強免疫作用

國內外很多研究顯示，柴胡皂苷對機體特異性免疫功能及非特異性免疫功能均有一定的調節作用。雄性小鼠連續3 d肌肉注射柴胡皂苷d 5～20 mg/(kg·d)，腹膜巨噬細胞表現出呈劑量依賴性擴展性增加，吞噬性提高;并且擴展性和吞噬性的細胞結構單位肌動蛋白微絲，在細胞波浪狀膜周圍區和β－微管在細胞胞漿廣泛致密的分布，但細胞數量和細胞結構沒有明顯改變。有學者認為，與微絲、微管胞漿組織連接的胞膜發生了廣泛改變，是柴胡皂苷增強細胞擴展性和吞噬性的原因[23]。Ushio等[24]證實，柴胡皂苷d不僅可顯著提高巨噬細胞擴展性、吞噬性、殺死胞內酵母菌以及酸性磷酸酶活性，而且可增加巨噬細胞表面受體表達;還觀察到巨噬細胞似乎具有增多的細胞表面突起、發達的高爾基體和較大的胞漿空泡。提示柴胡皂苷對巨噬細胞的功能活化作用與巨噬細胞體內超微結構的改變有著重要關系。柴胡皂苷d對鼠胸腺細胞生長反應和脫氧核糖核酸合成有衰減調節作用，對鼠脾細胞的增生反應有上增調節作用[25]。柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡皂苷f可增加小鼠T淋巴細胞、B淋巴細胞的活性及白細胞介素2的分泌水平，使巨噬細胞的擴展性、酸性磷酸酶活性、化學發光和白細胞介素1呈劑量依賴性增加;柴胡皂苷d可促進白細胞介素2生成及其受體表達，提高c－fos基因轉錄，但蛋白酪氨酸磷酸化水平沒有明顯影響;柴胡皂苷a、柴胡皂苷d可使血漿中IgA、IgG、IgM水平提高[26]。研究表明紅細胞具有吞噬、清除免疫復合物、增強淋巴細胞功能和調節淋巴因子的功能，紅細胞是循環系統中清除免疫復合物的主要因素之一[26]。柴胡對小鼠紅細胞免疫黏附功能具有增強作用[27]。

3 結語

中藥成分復雜，各成分之間會有相互協同或相互制約的作用，單一成分或單一藥理作用很難收到良好的效果，只有多種藥理作用綜合作用于機體才會收到良好功效。研究柴胡的藥理作用、配伍關系，將有助于臨床的合理用藥，為柴胡的有效應用提供科學依據。

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