利福平相關性腎病研究進展再分析

白大鵬 李麗

利福平(rifampicin，RFP)做為一線抗結核藥物，自1964年始用于結核病的治療，其后在臨床中得到了廣泛應用，并且作為抗生素應用于部分耐藥球菌的治療。隨著其在臨床應用的增多，不良反應(adverse drug reactions，ADRs)的發生也隨之迅速增加。迄今為止，國內外對利福平不良反應報道涉及到全身多個器官和系統。其中，對腎臟損害是報道發生最多，且發生最為嚴重的不良反應之一。本文就利福平導致腎病的病理類型、發病機制、診斷及治療的研究現狀進行再綜述。

1 利福平相關性腎病的病理類型

由利福平所致藥物性腎損傷可表現為以下幾種病理類型:①急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)為最常見的病理類型［1，2］;黃鋒先等［3］分析國內 30 例利福平相關急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)病理類型，以急性腎小管壞死最常見。周凡力［4］報告了4例利福平導致腎病的患者，其病理結果均為急性腎小管壞死。該病理類型的主要臨床表現為急性腎功能衰竭。②急性間質型腎炎(acute interstitial nephritis，AIN);這種病理類型亦比較常見，主要臨床表現為腎功能衰竭，也有報道［5］其病理類型的臨床表現為腎病綜合征。③新月體型腎小球腎炎(crescentic glomerulonephritis);此種病理類型較少見，劉德洪等［6］報道利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭1例，腎穿刺病理診斷結果顯示，全片中9個腎小球中、有5個(占55%)是纖維細胞性新月體腎小球，臨床表現為急進性腎炎綜合征合并腎病綜合征。④微小病變性腎小球腎炎;Tada［7］與和 Kohno等［8］報道利福平性腎病，其腎穿刺病理結果都是微小病變。臨床上引起腎病綜合征，但不伴腎功能衰竭。⑤混合型;鏡下腎臟病變不但有腎小管-間質病變，同時合并腎小球改變。張林霞等［9］報告兩例患者:一例腎穿刺結果顯示為急性腎小管壞死、Ⅰ期膜性腎病;另一例為急性腎小管壞死，中度系膜增生性腎小球腎炎。其他病理類型還有膜性腎病及系膜增生性腎小球腎炎等。盛曉燕等［11］報告一例系膜增生性腎小球腎炎，其臨床表現腎病綜合征。

2 利福平相關性腎病的發病機制

認識利福平導致藥物性腎損傷的機制對預防及早期發現其引起的腎臟損傷至關重要。通常認為藥物引起的腎損傷主要機制有兩種:通過直接毒性損傷造成腎損傷、或以免疫為主的免疫反應及過敏反應導致腎病。不同病理類型其發生機制各有所異。

Guzzini等認為:當利福平進人體內后形成藥物-抗體復合物，粘附在紅細胞表面，固定補體，發生血管內溶血，臨床表現為溶血性貧血。由于存在血紅蛋白尿，及免疫介導的間質性腎炎，則發生腎小管壞死。但近年來國外學者的研究發現:由利福平引起腎病的患者的腎活檢標本中，血紅蛋白管型并不常見。多數患者表現為急性腎小管壞死伴間質性細胞浸潤，且此類患者的血清中可發現抗利福平抗體的存在。這些現象提示:利福平可能主要通過免疫機制致病。所以，利福平通常是在停藥后一段時間再次應用時才會出現急性間質型腎炎，同時常會檢測到利福平抗體。De Vriese等［11］推測抗利福平抗體與利福平結合后，能再與腎小管上皮細胞及紅細胞上的抗原結合、激活補體、導致腎小管上皮細胞損傷及紅細胞溶解，兩者共同誘發ATN。

Pereira等［12，13］認為:利福平在體內與抗體結合，形成抗原抗體復合物，并進一步與細胞表面主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)I類抗原結合，在補體參與下，導致細胞損傷。紅細胞、白細胞及血小板表面均表達MHCI類抗原，腎小管上皮細胞也表達同樣MHC I類抗原，這可能是導致急性腎小管壞死且伴有紅細胞、白細胞及血小板減少的主要原因之一。而腎小球上皮細胞表達MHC I類抗原少，所以利福平致急性腎功能衰竭時腎小球損傷較少見。

有作者［14］認為利福平導致腎病，其發病機理可能為部分利福平在體內氧化成利福平醌，再與蛋白質游離氨基發生共價鍵結合、形成利福平蛋白質復合物，這可能是致敏原因。對利福平所致急性間質性腎炎的研究發現:浸潤腎間質的淋巴細胞以CD4+為主，故不除外有IV型變態反應參與發病的可能，若能得以證實、更易解釋間歇用藥致病的發病機制。

3 利福平相關性腎病的臨床表現

利福平相關性腎病的臨床表現與利福平腎損害出現的快慢、利福平應用的時間長短相關，其本質與腎臟的病理類型相關。

應用利福平數天后或數小時內發病的主要表現為寒戰、高熱、腰及四肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、急性少尿或無尿;臨床上表現為急性腎功能衰竭;病理改變主要為急性腎小管壞死和急性間質性腎炎。黃鋒先等［3］分析國內30例利福平相關ARF癥狀在服藥后出現時間為30 min～3 d，絕大多數癥狀是伴隨再次服用利福平后出現的，90%患者服藥后出現“流感”樣癥狀，50%患者出現腹瀉、腹痛等消化道癥狀。王濤［15］報道2例初次持續使用利福平導致急性腎功衰竭，出現癥狀時間為用藥后的7 d和10 d。黃丹青［16］報道1例初次持續使用利福平導致急性腎功衰竭，于用藥后的2個半月出現癥狀。

長時間應用利福平后出現腎損害表現為:顏面、四肢及全身浮腫、泡沫尿，臨床可發展為腎病綜合征。李鳧堅［17］報道2例利福平引起的腎病綜合征，用藥6個月出現癥狀.盛曉燕等［9］報道利福平引起腎病綜合征1例，出現癥狀時間為用藥后5個月，腎穿刺病理為系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)。

4 利福平相關性腎病的診斷

利福平導致腎病的診斷:主要依據病史及臨床表現、臨床上有無服利福平史，尤其對間歇性或中斷服用利福平的患者，在服用利福平2～3 d內出現流感樣癥狀、寒戰、高熱、腰及四肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等并伴少尿時，需考慮利福平導致的ARF。短時間內用藥出現上述癥狀、并伴急性腎功能衰竭的診斷并不困難:實驗室檢查利福平抗體陽性、血清尿素氮和肌酐升高對診斷本病有重要診斷價值，紅細胞及血小板減少有輔助診斷價值［3］。李曉枚等［18］確定利福平導致ARF的標準為:①發病前應用過利福平或含有利福平成分的藥物;②用藥后數日內發生急性少尿或無尿;③發病前腎功能正常，病后血肌酐≥177 μmol/L;④血清學檢查證實抗利福平抗體陽性。楊立明等［19］認為利福平相關急進性腎小球腎炎的診斷依據:①間斷使用利福平;②低補體C3血癥;③尿檢查異常;④血生化檢查呈急性腎功能衰竭的表現;⑤腎活檢顯示為新月體腎炎、急性間質性腎炎;⑥經停用利福平、常規支持治療及透析治療病情好轉;⑦抗利福平抗體陽性;⑧無其他致急進性腎炎的可能原因。對于無基礎疾病、長時間應用利福平后出現水腫、蛋白尿患者，應注意可能出現的腎病綜合征。及時查24 h尿蛋白、血白蛋白等，以便及時發現、及早停藥治療。

5 利福平相關性腎病的治療

對于治療所有藥源腎病，首選停用所用藥物為最重要措施。黃鋒先等［3］認為對利福平導致的ARF，應立即停服利福平，并根據腎功能損害程度制訂治療方案。損害較輕者給以對癥支持處理即可恢復，對損害較重者應進行血液透析或腹膜透析治療。透析一方面可清除機體代謝廢物，另一方面能清除利福平及其代謝產物，可有效地幫助患者恢復腎功能。劉利江等［20］報道28例利福平相關性腎病患者，13例僅對癥治療后病情緩解，15例病程達到透析標準的經過3～17次的透析治療后病情亦逐漸緩解。而對病理類型為新月體型腎炎的患者，甲基潑尼松龍沖擊治療仍有效。對于重癥AIN導致的ARF，宜服用糖皮質激素(如潑尼松每日30～40 mg，病情好轉后逐漸減量，共服2～3月)。對于利福平所致腎病綜合征停藥后給予對癥支持治療，患者的癥狀可逐漸緩解，尿蛋白迅速下降，血白蛋白可很快升至正常。

6 利福平相關性腎病的預后

利福平引起的ARF雖發病迅速，臨床癥狀表現重，但若及時治療預后良好［21］。Covic等［2］報道經過治療，由利福平所致的ARF在30 d內腎功能恢復者為40%，在90 d內腎功能恢復者為96%，死亡率僅1.6%。黃鋒先等［3］回顧分析了30例利福平所致ARF，除1倒新月體腎炎外，其余患者的腎功能均得到恢復。總體上利福平所致ARF的臨床預后較好。從病理類型上看，ATN、AIN或僅表現尿蛋白異常者臨床預后較好，而新月體性腎炎并伴AIN者預后較差。劉德洪等［6］報道1例利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭患者，腎功能經治療后僅部分恢復。

［1］De Vriese AS，Robbrecht DL，Vanholder RC，et al.Rifampicin-associated renal failure:pathophysiologic，immunologic，and clinical features. Am J Kidney Dis， 1998， 31(1):108-115.PMID:9428460.

［2］Covic A，Goldsmith DJ，Segall L，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a series of 60 patients.Nephorl Dial Transplant，1998，13(4):924-929.PMID:9568851.

［3］黃鋒先，劉雙信，羅克勤等.利福平相關的急性腎功能衰竭.中華腎臟病雜志，2001，17(05):353-354.

［4］周凡力.利福平致急性腎功能衰竭4例.臨床薈萃，2008，36(11):816-817.

［5］Neugarten J，Gallo GR，Baldwin DS.Rifampicin-induced nephrotic syndrome and acute interstitial nephritis.Am J Nephrol，1983，3(1):38-42.PMID:6837651.

［6］劉德洪，王力增.利福平引起新月體腎炎急性腎功能衰竭1例.中國藥學雜志，2001，36(2):100.

［7］Tada T，Ohara A，Nagai Y，et al.A case report of nephrotic syndrome associated with rifampicin therapy.Nippon jinzo Gakkai Shi，1995，37(2):145-150.PMID:7752507.

［8］Kohno K，Mizuta Y，Yoshida T，et al.Minimal change nephrotic syndrome associated with rifampicin treatment.Nephrol Dial Transplant，2000，15(7):1056-1059.PMID:10862648.

［9］張林霞，趙慧娟，郭志軍.利福平致急性腎功能衰竭伴腎小球疾病2例報告.中國綜合臨床，2006，22(8):764-765.

［10］盛曉燕，唐子勇，段京莉.利福平相關腎病綜合征.藥物不良反應雜志，2010，12(1):66-67.

［11］De Vriese AS，Robbrecht DL Vanholder RC，et al.Rifampicin-associated acute renal failure:pathophysiologic，immunologic，and clinical features.Am J Kidney Dis，1998，31(1):108-115.PMID:9428460.

［12］Pereira A，Scanz C，Cervantes F，et al.Immune hemolytic anemia and renal failure associated with rifampicin-dependent antibodies with anti-I specificity1Ann Hematol，1991，63(1):56-58.PMID:1878425.

［13］Habibi B，Bretagne Y.Blood group antigensmay be the receptors for specific drug-antibody complexes reacting with erythrocytes.CR Acad Sciparis，1983，296(15):693-696.PMID:6412981.

［14］傅嘉偉.利福平致少尿型急性腎功能衰竭1例.中國防癆雜志，1991，13(4):163.

［15］王濤.利福平致急性腎功能衰竭2例治療與分析.中國醫療前沿，2009，4(3):93.

［16］黃丹青，王浩楠，陳曉光等.利福平致急性腎衰竭1例.中國防癆雜志，2008，30(4):358-359.

［17］李鳧堅，李鋒.利福平引起腎病綜合征2例.中國中西醫結合腎病雜志，2008，9(7):642.

［18］李曉玫，王玉，趙明輝等.利福平致急性腎功能衰竭的臨床病理特點及其機制初探.中華內科雜志，2001，40(6):370-373.

［19］楊立明，孫建國，繆曉麗，等.利福平相關急性腎衰竭的研究.吉林大學學報，2002，18(衛生毒理學專輯):159.

［20］劉利江，續哲莉，劉天明等.利福平致腎損害合并急性腎功能衰竭的臨床研究.現代中西醫結合雜志，2008，17(16):2484-2485.

［21］王彩麗，劉麗萍，劉永玲.利福平相關的急性腎衰竭臨證報道.中國中西結合腎病雜志，2003，4(10):603.

［22］Costiniuk CT，McCarthy AE，Talreja H，et al.Acute renal failure and disseminated intravascular coagulation associated with rifampin in tuberculosis treatment.Int J Tuberc Lung Dis，2011，15(3):421.

［23］Schubert C，Bates WD，Moosa MR.Acute tubulointerstitial nephritis related to antituberculous drug therapy.Clin Nephrol.2010 Jun;73(6):413-9.

［24］Bodmer M，Haschke M，Bravo R，et al.Renal failure and hemolytic anemia.Rifampicin associated interstitial nephropathy with immune hemolytic anemia.Praxis(Bern 1994).2009 Feb 18;98(4):179-85.

［25］Mu?oz ME，Ruiz P，Borobia AM，et al.Rifampin-Related A-cute Renal Failure， Thrombocytopenia， and Leukocytoclastic Vasculitis Ann Pharmacother.2008 May;42(5):727-8.

［26］S Mehandru，A Goel.A reversible cause of acute renal failure.Postgrad Med J.2001 Jul;77(909):478-80.

［27］Bassilios N，Vantelon C，Baumelou A，et al.Continuous rifampi-cin administration inducing acute renal failure Nephrol Dial Transplant.2001 Jan;16(1):190-1.

［28］Covic A，Goldsmith DJ，Segall L，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a series of 60 patients Nephrol Dial Transplant.1998 Apr;13(4):924-9.

［29］Abu-Romeh SH，Huraib SO，Quadri MK，et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a case report.Saudi J Kidney Dis Transpl.1996 Oct-Dec;7(4):401-3.

［30］Rekha VV，Santha T，Jawahar MS，et al.Rifampicin-induced renal toxicity during retreatment of patients with pulmonary tuberculosis.J Assoc Physicians India.2005 Sep;53:811-3.

［31］Paydas S，Balal M，Karayaylali I，et al.Severe acute renal failure due to tubulointerstitial nephritis，pancreatitis，and hyperthyroidism in a patient during rifampicin therapy.Adv Ther.2005 May-Jun;22(3):241-3.