大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進展

陳柳歡

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進展

陳柳歡

目的綜述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進展。方法查閱文獻資料,從大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制及耐藥性、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用進展概括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進展。結(jié)果大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有抗茵作用以外的藥理作用及臨床新用途。結(jié)論第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗茵譜擴大,半衰期延長,不良反應(yīng)少。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;臨床應(yīng)用進展

上世紀(jì)五十年代初紅霉素A(erythromyeinA)即已應(yīng)用于臨床,七十年代后期研究發(fā)現(xiàn),紅霉素及其衍生物不僅對某些日益流行的致病源如支原體、衣原體、軍團茵、彎曲桿菌有效,而且對一些刺手的新致病原如弓形休、分枝桿菌,包柔螺旋體也有活性,因此,對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造研究又再度受到重視且日趨活躍,從而促進了新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展。

針對紅霉素 A酸性失活的化學(xué)修飾,產(chǎn)生了第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素。與紅霉素相比,第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜有所擴大、抗菌活性增強。口服吸收好,體內(nèi)分布廣,組織濃度高,半衰期長,不良反應(yīng)少,因而獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。但由于其主要局限于藥物動力學(xué)性能上的改善,其對耐藥菌的抗菌活性弱并有交叉耐藥性。近十年來對紅霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)改造的研究,獲得了第三代對耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,如酮內(nèi)酯類的泰利霉素(telithromycin)和喹紅霉素(cethromycin)等,具有突破性意義。第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對大環(huán)內(nèi)酯敏感菌,耐藥呼吸道病原體均有很好的活性,已成為當(dāng)前抗生素新藥研究的重點。

1 作用機制及耐藥性

環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制是通過與敏感細菌的 5-OS核糖體亞基可逆性結(jié)合,通過抑制新合成的氨酰基-tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽酰基結(jié)合部位(P位),而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間有部分或完全交叉耐藥性。細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥主要是由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成:①細菌對細胞壁、膜滲透性減少;②甲基酶形成物改變了核糖體靶位;③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。

2 不良反應(yīng)

嚴重不良反應(yīng)少見,消化道反應(yīng)占大多數(shù),主要癥狀包括腹瀉,上腹部不適(疼痛或痙攣),惡心,嘔吐,偶見腹脹。一般為輕至中度。偶見肝氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高。

3 臨床應(yīng)用進展

一般只抑制菌而不殺菌,對需氧的革蘭陽性球菌和桿菌有強大抗菌作用,對大多數(shù)需氧革蘭陰性桿菌效果較差,臨床上用于耐藥的金黃色葡萄球菌,肺炎球菌,溶血性鏈球菌引起的感染,對內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲桿菌等有特效,是治療軍菌的首選藥,還可用于愛滋病患者,弓形蟲感染的治療。

第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素酮內(nèi)酯類(Ketolides)該類化合物中的代表藥物泰利霉素,于 2001年 10月上市,對大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道病原體如肺炎鏈球菌,黏膜炎莫拉菌,金葡菌,流感嗜血菌,釀膿鏈球菌,肺炎支原體等均有良好活性,可用于治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)急性副鼻竇炎,慢性支氣管炎急性加劇和咽喉炎等,尤其是對耐青霉素和紅霉素的肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染可獲得良好療效。泰利霉素口服生物利用度高,不影響其他藥物的吸收和利用,半衰期長達 10.6h,治療 CAP只需 1次/d,口服給藥,患者一般耐受性好。近期其引起心電圖 QT間期延長等不良反應(yīng)也陸續(xù)報道,雖然主要為個案報道,但也引起了業(yè)內(nèi)關(guān)注。

喹紅霉素(Cethromycin)是繼泰利霉素后又一倍受人們關(guān)注的酮內(nèi)酯類抗生素,2001年進入Ⅲ期臨床研究。本品對大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道致病菌有很好的抗菌活性,對肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌具有更長的抗生素后效應(yīng),對具有主動外排耐藥機制的肺炎鏈球菌,本品比泰利霉素更為有效,最低抑菌濃度(MIC)0.002～0.0015mg/L。本品口服吸收良好,食物不影響其吸收,生物利用度高,血藥峰濃度(cmax)隨劑量增減,半衰期長達 3.5～6.6h,可 1次/d給藥。

第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素橋酮類(bridged ketolides)最新研究發(fā)現(xiàn),新型 6.11-橋酮內(nèi)酯衍生物沒有以往酮內(nèi)酯化合物特有的 11,12-環(huán)氨基甲酸結(jié)構(gòu),而是 6位和 11位羥基通過 3或 4個碳的碳鏈連接形成穩(wěn)定的橋酮結(jié)構(gòu)。橋酮內(nèi)酯類抗生素抗菌譜更廣,對呼吸道多種致病菌如金葡菌,釀膿鏈球菌,流感桿菌等有效。菌活性試驗顯示,化合物 EP-13159對甲氧西林內(nèi)在耐藥金葡菌,耐萬古霉素腸球菌具有很好的抗菌活性。此外,動物試驗顯示,其藥物動力學(xué)特性優(yōu)良,口服生物利用達 84%,體內(nèi)半衰期為 12.4h。EP-13159對革蘭陽性呼吸道致病菌的體內(nèi)外抗菌活性不僅優(yōu)于克拉霉素、阿奇霉素,而且比泰利霉素更強,特別是對耐藥肺炎鏈球菌,釀膿鏈球菌和金葡菌的抗菌活性強。此外,第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酰內(nèi)酯類(acylides),烯內(nèi)酯類(anhyrolides)都具有很強的抗菌活性。

在大環(huán)內(nèi)酯類新抗生素研發(fā)取得重大進展的同時,其抗菌作用以外的藥理作用以及臨床新用途也日益為人們所重視。如心肌梗死病史患者出現(xiàn)衣原體感染接受阿奇霉素治療,其心血管事件的復(fù)發(fā)率降低。目前有關(guān)阿奇霉素用于動脈硬化癥的研究處于Ⅲ期臨床。

促胃動力作用,紅霉素A及其衍生物分子糖苷鏈上的二甲氨基團和 14元內(nèi)酯環(huán)中性糖分子電荷分布與胃動素相似,因而具有胃動素受體激動作用。其擬胃動素作用在體內(nèi)可激活膽堿受體,提高食管下端括約肌張力,影響胃腸電生物活動,促進胃和膽囊排空,并加速結(jié)腸運動。用量達到 200～400ug/(kg·h)時可引起胃腸劇烈的收縮。其促胃腸動力作用,可用于新生兒喂養(yǎng)困難,功能性消化不良,糖尿病性胃輕癱等疾病的治療,并可用于促進術(shù)后胃腸功能恢復(fù),預(yù)防手術(shù)后腸黏連等,老年性便秘,慢性動力性腸梗阻,多種假性結(jié)腸梗阻,直腸擴張等,使用紅霉素等治療也可獲得療效。此外,還有免疫調(diào)節(jié)作用,抗腫瘤作用。

514011廣東省梅州市梅縣人民醫(yī)院藥劑科