急性白血病化療后粒細胞集落刺激因子致骨髓壞死1例附文獻復習

袁小庚 董秀娟 陳蕾 韓利杰 馬紅霞 朱趁紅 蘇麗 趙曉武

骨髓壞死(Bone Marrow Necrosis，BMN)是指由于某種原因導致骨髓造血組織和基質大量壞死，細胞溶解破壞。近年來，隨著生物藥品的不斷出現，由藥物導致的骨髓壞死在臨床上亦有增加。鄭州市第三人民醫院血液科于近期觀察到1例應用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)后發生骨髓壞死，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 臨床案例 患者，男26歲，體重80kg。以“發熱5 d，發現血小板減少1 d”為主訴于2011.1.21入院。經血、骨髓象、染色體、融合基因、免疫分型等檢查確診為“急性粒單核細胞白血病”。給予DA、FLAG方案化療達完全緩解，化療過程順利。之后給予FLAG方案鞏固治療。化療后第13天合并肛周感染，發熱，體溫40℃，外周血WBC 0.30×109/L。給予“美羅培南+依替米星”抗感染治療，重組人粒細胞集落刺激因子(特爾津，G-CSF)300 μg/d，皮下注射。應用第4天，外周血WBC 4.97×109/L，停用G-CSF，同日上午患者出現全身劇烈骨痛，以腰背部為重，不能耐受。先后應用糖皮質激素、異丙嗪、氯諾昔康、哌替啶及靜脈鎮痛泵(舒芬太尼針)、嗎啡等對癥處理，28 h后疼痛有緩解，仍訴右下肢疼痛，以髂后上棘為重，不能站立。實驗室檢查:外周血WBC 6.6×109/L，Hb 92 g/L，PLT 34×109/L;次日 WBC 15.06×109/L，Hb 87 g/L，PLT 37 ×109/L;乳酸脫氫酶1469 U/L。血凝四項:D-二聚體4.40 μg/ml，余無異常。骨髓穿刺(右髂后上棘):有核細胞增生減低。有核細胞多數呈溶解狀態，胞膜消失。胞核濃染或核周界模糊，輪廓不清。細胞結構無法辨認。細胞間充滿嗜酸物質。涂片可見完整的成熟紅細胞。全身骨骼ECT:未見異常代謝活性增高或減低區。確診為“骨髓壞死”。治療:糖皮質激素15 mg/d，靜脈點滴;阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg/d;丹參注射液20 ml/d。患者疼痛癥狀逐漸消失，于2011年5月1日復查骨髓(右髂后上棘):有核細胞增生明顯活躍，粒紅系增生明顯活躍。全片見巨核58個，血小板散在小堆可見。血常規:Hb 88 g/L，WBC 12.73×109/L，PLT 265 ×109/L。血凝四項:D 二聚體 2.0 μg/ml。乳酸脫氫酶285U/L。癥狀好轉后再次接受化療。

2 討論

骨髓壞死最早是由Graham于1942年在一位鐮狀細胞貧血患者的尸檢中發現，并于20世紀70年代得以確診。發病率為0.15%到0.37%［1］。引起骨髓壞死的原發病分為腫瘤性和非腫瘤性兩大類，惡性腫瘤疾病占96.3%，其中急性淋巴細胞白血病位居第一［2］。非惡性疾病中，活動性感染是導致骨髓壞死的直接原因，常見的病菌有大腸桿菌、葡萄球菌等。其他疾病如系統性紅斑狼瘡、血小板增多癥等均會引起骨髓壞死。

除原發病外，化療藥物及各種細胞因子亦可致骨髓壞死，如全反式維甲酸、G-CSF等。粒細胞集落刺激因子(GCSF)是一種糖基化的多肽鏈細胞生長因子，能特異地調節粒系祖細胞的增殖與分化，G-CSF在造血中的作用時相主要為造血細胞分化晚期［3］。如粒細胞絕對計數值愈低，G-CSF的半衰期愈長，在嚴重粒細胞減少的情況下，G-CSF的半衰期可比正常者延長三四倍，隨著粒細胞計數值的恢復，其半衰期也隨之縮短。

結合G-CSF的相關研究，考慮發生骨髓壞死的可能機制為:1.微循環障礙引起:白血病細胞大量增殖或惡性腫瘤栓子阻塞骨髓毛細血管竇，導致微循環障礙;DIC時大量微血栓在骨髓毛細血管內形成，栓塞、壓迫滋養血管，引起微循環障礙。2.腫瘤細胞無限增生、紅細胞急劇代償性增殖、發熱等均可造成局部氧張力減低，全身性缺氧致微血管栓塞［4］。3.腫瘤細胞群釋放的酶直接損傷骨髓區域細胞，或強烈化療后壞死細胞釋放細胞毒性物質或酶，導致BMN。

骨髓壞死臨床以骨痛、貧血、發熱為主，其中骨痛是最重要的癥狀，表現為持續性劇痛，多發生于造血組織活躍的部位，如胸骨、骶髂骨、脊柱等。發熱一般為37.5～40.0℃，主要是骨髓壞死組織釋放致熱源所致。貧血表現為進行性加重。

診斷主要依靠骨髓涂片及活檢確診。骨髓穿刺時肉眼觀骨髓液呈暗紅色或灰褐色，可伴有臭味。骨髓涂片多數明顯增生或極度增生，瑞氏染色可見細胞呈不同程度溶解狀態，可辨認的細胞特征消失，細胞核呈強嗜堿性，細胞邊緣不清，無法辨認。細胞間充滿模糊的嗜酸性物質。骨髓活檢:骨髓正常結構明顯破壞，細胞邊緣模糊，細胞散布在無一定形狀的嗜酸性物質中。其他檢查如乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶和血鈣也有不同程度的升高，提示骨質有破壞。凝血象顯示不同程度的DIC表現。影像學檢查:X線片可見骨質破壞及骨脫鈣，放射性核素99 mTc骨掃描及MRI對骨髓壞死的程度、分布及療效判定則有重要的意義。

骨髓壞死治療原則1.原發病治療:惡性疾病導致的骨髓壞死，應積極化療，及時控制白血病腫瘤細胞的增殖。2.糖皮質激素:可抑制炎癥反應等，是最有效的治療手段之一。3.改善微循環:應用血管活性藥物及中藥等。4.支持治療:及時輸注紅細胞、血小板等。5.維生素D3:羅鈣全有抑制骨髓纖維組織形成，增加膠原纖維降解作用。

骨髓壞死的預后主要取決于原發病及骨髓壞死的程度和范圍，多數預后較差，短期內死亡。如原發病能得到有效及時治療，也可完全緩解。因此，BMN的生存期主要依賴于對原發病的早期診斷和治療。

本例患者原發疾患為急性白血病，發生骨髓壞死的背景為完全緩解狀態下，于化療后骨髓抑制期應用粒細胞集落刺激因子4 d后發生，因此認為與該藥有密切相關性。該患者應用G-CSF后發生骨髓壞死可能的機制考慮為:原發病為急性白血病，化療后骨髓抑制期應用G-CSF的半衰期較正常情況下可能延長，刺激骨髓內細胞增生，加重微循環障礙，致骨髓缺血缺氧;骨髓抑制期合并肛周感染，高熱，增加了機體耗氧量，加重微循環障礙。其臨床特征為骨髓壞死典型表現，經對癥治療后，骨髓壞死完全緩解，接受下一階段治療。提示白血病緩解狀態下，由藥物導致的骨髓壞死如診斷及時準確則預后良好。

［1］ Nies BA，Kundel DW，Thomas LB，et al.Leukeponia bone pain and bone necrosis in patients with acute leukemia.Ann Intern Med 1965;62:698-705.

［2］ 叢支亮，宋瑋，劉兵，等.骨髓壞死2例報道并文獻復習.臨床薈萃，2004，1(8):455-456.

［3］ 馬玉杰，梁輝.粒細胞集落刺激因子與血液病.中國組織工程研究與臨床康復，2009;13(14):2755-2758.

［4］ 劉雙.骨髓壞死15例臨床分析.泰山醫學院學報，2010，31(7):534-535.