新型抗骨質疏松藥雷尼酸鍶的研究進展

趙學衛

(中國人民解放軍第三二四醫院，重慶 400020)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少、骨組織微細結構破壞導致骨脆性增加和骨折危險性增加為特征的一種系統性、全身性骨骼疾病。目前，治療骨質疏松癥的藥物主要分為骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩類。雷尼酸鍶(strontium ranelate，SR)具有抑制骨重吸收和刺激骨形成的雙重作用，克服了以上兩類藥物作用單一的弊端[1]。在此探討目前臨床上抗骨質疏松新藥雷尼酸鍶的研究進展。

1 藥效學

1.1 體外藥效學

雷尼酸鍶可通過降低前破骨細胞的分化和降低破骨細胞對骨的吸收能力而抑制骨吸收。Reginster JY等[2]的研究表明，雷尼酸鍶(0.1～1 mmol/L)能明顯減少雞骨髓中碳酸酐酶Ⅱ和副纖維結合蛋白受體的表達，直接或通過基質介導抑制破骨細胞的活性和前破骨細胞的分化，減少骨的重吸收。Tkahashi N等[3]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可減少小鼠胎兒長骨破骨細胞活性和皺褶的形成，從而抑制骨的重吸收。BronR等[4]的研究表明，雷尼酸鍶(0.1～1 mmol/L)可使大鼠破骨細胞對牛骨骨片的吸收下降32%～66%。

雷尼酸鍶可通過促進前成骨細胞的復制和增強成骨細胞的功能而增加骨的形成。Canalis E等[5]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可明顯增加新生大鼠顱蓋骨前成骨細胞復制和骨的形成速率，從而促進骨形成。另有研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可明顯增加大鼠胎兒顱蓋骨成纖維細胞、成骨細胞DNA、成骨細胞中膠原與非膠原蛋白合成，從而促進骨形成。Barbara A等[6]的研究表明，雷尼酸鍶(1 mmol/L)可增加小鼠顱骨成骨細胞堿性磷酸酶(成骨細胞分化的標志分子)的活性，促進成骨細胞膠原蛋白的合成和骨基質的形成。Henrotin Y等[7]的研究表明，雷尼酸鍶能刺激蛋白多糖的合成，并加強胰島素樣生長因子1(IGF－1)對蛋白多糖的刺激作用;也能通過直接的離子作用刺激軟骨細胞的形成。

1.2 體內藥效學

Hott M等[8]將大鼠的后肢實行固定術，使其骨質減少(骨吸收增加，骨形成減少);再給予雷尼酸鍶，觀察其骨量變化，10 d后骨吸收降低，小梁骨丟失減少，血堿性磷酸酶升高，尿羥脯氨酸排泄量降低。Ammann P等[9]將6～7周齡的雌性大鼠分別口服雷尼酸鍶0，225，450，900 mg/(kg·d)，2 年后發現，雷尼酸鍶可劑量依賴性增加椎骨體積和骨密度，增加股骨、小梁骨與皮質骨的體積，增加小梁骨的數量與厚度;同時血漿堿性磷酸酶活性與血清中胰島素樣生長因子水平也有所增長。另有研究結果表明，用雷尼酸鍶100，275，750 mg/(kg·d)和 200，500，1 250 mg/(kg·d)分別喂養成年猴半年和1年，雷尼酸鍶可抑制骨吸收，增強或維持骨形成，且未見類骨質厚度、骨形成速率、礦物晶體特性和礦化程度有明顯變化[10－11]。

2 藥代動力學

2.1 雷尼酸

雷尼酸極性較強。在動物研究中，其口服生物利用度與血漿蛋白的結合率均很低;血藥濃度顯示出較大的個體差異，原因尚不明確;在體內不被代謝，無蓄積，排泄較慢，主要通過糞便排泄，少量通過乳汁排泄;藥代動力學與性別無關[12]。Reginster JY等[2]研究了雷尼酸鍶在人體中的藥代動力學，雷尼酸在受試者口服雷尼酸鍶50～400 mg/d 15 d后達到穩態;在服用雷尼酸鍶2 g/d 25 d后，最大血藥濃度為(0.7±0.36)mg/L，最低血藥濃度為(0.6±0.4)mg/L，腎清除率為80%(78 mL/min);在絕經婦女體內，雷尼酸鍶消除半衰期為(3.3 ±2.3)/d。

2.2 鍶

吸收:鍶單獨在人體的吸收率大約是25% ～30%，且其生物利用度隨著劑量的增加而減少;聯合應用鈣時，鍶比鈣的吸收率要低。Reginster JY等[2]的研究表明，人口服2 g雷尼酸鍶，鍶的生物利用度為27%，并因年齡增長、螯合劑、含鈣和磷酸的飲食而減少;吸收方式包括主動吸收和被動擴散。

分布:飲食中攝入的鍶分布在血漿和細胞外液、軟組織、骨骼，主要在骨中。鍶在骨中的分布與骨骼結構與骨骼類型、治療耐受性、劑量、年齡和骨的位置有關[13]。

消除:鍶主要通過腎排泄，排鍶的速率大于排鈣的速率，還可以通過乳汁和消化道排出;其消除無明顯時間和劑量依賴性，半衰期約為60 h[13]。

3 臨床研究

3.1 Ⅱ期臨床試驗

PREVOS研究是在160名年齡不小于45歲、絕經6個月～5年的無骨質疏松或骨折史的高加索婦女中進行的。口服雷尼酸鍶125，500，1 000 mg/d，設有安慰劑對照組，每組均口服鈣劑500 mg/d和維生素D3800 IU/d，治療2年。結果顯示，1 000 mg/d雷尼酸鍶組的腰椎、股骨頸和全髖的骨密度比治療前以及與安慰劑對照組比較均有統計學意義的增加，雷尼酸鍶500 mg組僅腰椎骨密度略有升高，而125 mg組無任何明顯變化;各組血清中骨特異性堿性磷酸酶均有統計學意義的增加，以1 000 mg/d組升高最明顯，至第18個月時達到峰值。研究還表明，預防絕經后婦女發生骨丟失的最小藥物劑量是1 g/d[14]。

另一項名為STRATOS的研究是在多個國家進行的前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，共選取353名年齡在45～78歲、絕經年限在12個月以上并有椎骨骨質疏松的高加索婦女參加，腰椎骨密度T 值低于 －2.4 標準差，分別口服雷尼酸鍶 500，1 000，2 000 mg/d，每組均口服鈣劑500 mg/d和維生素D3800 IU/d。2年后，治療組腰椎骨密度均明顯升高，且有劑量依賴性;1 000 mg/d和2 000 mg/d組股骨頸的骨密度升高;各組血清骨特異性堿性磷酸酶水平均升高，以2 000 mg/d組最明顯，2年升高了11%，與安慰劑組相比差異有統計學意義(P＜0.05)。2 000 mg/d組治療第2年發生新的椎體骨折危險性較安慰劑組下降了44%。反映骨吸收的指標尿Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽在雷尼酸鍶1 g/d組、2 g/d組下降了19.2%和20.2%(P＜0.05)。無論是在致密骨還是在松質骨，雷尼酸鍶治療組和安慰劑組的骨礦化程度沒有明顯差異。治療絕經后婦女骨質疏松最小藥物劑量是2 g/d[14]。

3.2 Ⅲ期臨床試驗

SOTI研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括1 649例至少有過1次原發性椎骨骨折的絕經后婦女，且腰椎骨密度不超過0.840 g/cm2，平均年齡70歲，平均絕經年限為22年，分為治療組719例和對照組723例，口服2 g/d雷尼酸鍶或安慰劑，兩組均接受適量的鈣和維生素D(將受試者體內鈣和維生素D調節至平均水平)。1年后，治療組與安慰劑組相比新發脊椎骨折(用半定量Genant分級系統來評估)的患者數顯著降低了49%，臨床發生脊椎骨折的相對危險度明顯下降了52%;治療組比安慰劑組的血清骨特異性堿性磷酸酶濃度顯著升高，而血清中Ⅰ型膠原C－端肽交聯水平顯著降低;治療組腰椎、股骨頸、全髓骨密度均明顯增加。3年后，治療組比安慰劑組新發脊椎骨折的患者數顯著降低了41%，臨床椎體骨折發生的風險下降了38%;治療組與安慰劑組新發脊椎骨折的發病率分別為20.9%和32.8%;對照組患者腰椎骨密度值比基礎值下降了1.3%，而雷尼酸鍶治療組卻比基礎值增加了 6.8%[15]。

TROPOS研究也是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括5 091例患有非椎體骨質疏松癥且股骨頸骨密度不超過0.600 g/cm2的絕經后婦女，平均年齡77歲，分為治療組1 817例和對照組1 823例，口服2 g/d雷尼酸鍶或安慰劑，兩組均接受適量的鈣和維生素D(將受試者體內鈣和維生素D調節至平均水平)。3年后，治療組比安慰劑組非椎骨性骨折和髓部骨折的風險降低了16%，其中發生嚴重脆性骨折的風險下降19%。在1 977名髖部骨折的高危婦女中，使用雷尼酸鍶3年使髖部骨折的風險下降了36%。雷尼酸鍶治療3年后，股骨頸和全髖骨密度較安慰劑組均有明顯上升。此研究同樣驗證了雷尼酸鍶能夠減少椎體骨折的發生，用藥3年后脊椎骨折的發生率下降了39%，治療1年后危險度下降了45%;治療組和安慰劑組脊椎骨折的發病率分別為7.7%和14%[16]。

4 藥物相互作用

食物、牛奶和含鈣化合物可降低雷尼酸鍶的生物利用度，含鋁或鎂的抗酸劑可減少其吸收，服用這類物質應間隔至少2 h，抗酸劑最好在雷尼酸鍶后服用。雷尼酸鍶不得與四環素或喹諾酮類藥物同時口服，因為可能會形成復合物[15]。

5 不良反應

雷尼酸鍶最常見不良反應為胃腸道功能紊亂，與安慰劑組無明顯差異，一般為輕度、暫時性的。雷尼酸鍶治療可能與靜脈血栓栓塞發生有關，因此有該類病史的患者應慎用[15]。本品制劑輔料中含有苯丙氨酸，對苯丙酮尿癥患者有害。目前還沒有資料顯示雷尼酸鍶可否用于妊娠期;因其可從乳汁中排泄，故哺乳期婦女不宜服用[12]。不推薦本品用于嚴重腎損害的患者(肌肝清除率小于30 mL/min)。

6 結語

大量體內外試驗研究表明，雷尼酸鍶具有抑制骨重吸收和促進骨形成的雙重藥理作用，且長期治療的安全性及耐受性良好。因此，雷尼酸鍶可能為骨質疏松的治療翻開新的一頁。該藥已于2004年底通過歐盟審批并獲準上市，主要用于絕經后婦女骨質疏松的治療，其用于治療男性骨質疏松的研究正在進行當中。

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