高血壓治療藥物研究進(jìn)展

李凌霏，彭 鵬

目前，高血壓發(fā)病率的上升嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。近10年來(lái)，高血壓治療理念呈三階段變化，即血壓達(dá)標(biāo)、靶器官保護(hù)、降低心腦血管事件。無(wú)論如何，血壓達(dá)標(biāo)均是先決條件。只有高質(zhì)量降壓達(dá)標(biāo)，才能更有效地保護(hù)靶器官。為此，世界各國(guó)都在積極研究新型、有效的抗高血壓藥物以及新的治療方法，以最大限度減輕高血壓給人類(lèi)帶來(lái)的危害。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

1.1 賴(lài)諾普利[1]

賴(lài)諾普利屬血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，是高血壓治療中應(yīng)用最廣泛的藥物之一，也是ACEI中唯一的非脂溶性藥物，本身不含巰基，不能通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)。作為非前體藥物，賴(lài)諾普利不需要在肝臟水解，不需要激活或代謝即有活性，是肝功能不良患者的首選藥物。該藥在有效降壓的同時(shí)，可提高患者胰島素敏感性，有效治療糖尿病腎臟并發(fā)癥。

1.2 腎素抑制劑

阿利克侖(aliskiren)是腎素抑制劑的代表藥物，可阻斷腎素對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)的作用，減少血漿腎素(PRA)活性，降壓效果比較肯定。目前，ACEI、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑等降壓藥都使血漿腎素增高，只有該藥能使血漿腎素下降。過(guò)去不少研究認(rèn)為，血漿腎素高易造成靶器官損害，而阿利克侖能明顯減少血漿腎素，可能對(duì)遠(yuǎn)期靶器官有好處[2]。有臨床研究顯示，調(diào)脂藥和維生素D3的應(yīng)用可能與血壓降低有關(guān)系[3－4]，其結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

1.3 血管緊張素1－7[5]

血管緊張素1－7為血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化而來(lái)的7氨基酸肽，可通過(guò)與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮改善心功能、降低血壓、抑制細(xì)胞增殖、抗血栓、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等作用[6]。研究表明，血管緊張素1－7在大鼠神經(jīng)組織與血漿中的含量與血管緊張素Ⅱ接近，表明機(jī)體在生理狀態(tài)下即存在血管緊張素家族成員內(nèi)部之間的一種平衡。

1.4 泰咪沙坦(telmisartan)

泰咪沙坦是一種新型非肽類(lèi)血管緊張素受體拮抗劑[7]。該藥可劑量依賴(lài)性地抑制靜脈輸注血管緊張素Ⅰ引起的增壓和脈搏加速，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)。185例輕至中度高血壓患者經(jīng)臨床測(cè)試后，發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓均有明顯下降，用藥期間血壓能得到有效控制。

1.5 纈沙坦(valsartan)

纈沙坦商品名代文，是抗高血壓藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售增長(zhǎng)最快的藥物之一，作為抗高血壓一線用藥已在全球80多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)[8]。纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT)拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親和力比與AT2受體的親和力強(qiáng)20 000倍。纈沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，此酶使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，且降解緩激肽，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，因而不易引起咳嗽。對(duì)于輕至中度的腎功能衰竭患者，不需要調(diào)整劑量。

1.6 糜蛋白酶(chymase)[5－9]

糜蛋白酶在心臟、血管及其他器官中大量存在，是一種包含在肥大細(xì)胞分泌顆粒中的糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，是除ACE外另一條重要的血管緊張素Ⅱ來(lái)源途徑。研究表明，與正常血壓大鼠相比，原發(fā)性高血壓大鼠大動(dòng)脈和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，糜蛋白酶mRNA的表達(dá)水平分別高出11倍和8倍[10]。因此，腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中的糜蛋白酶在調(diào)控血壓、參與心肺血管重構(gòu)、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化綜合征等過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

2 選擇性醛固酮受體拮抗劑

依普利酮(eplerenone)作為第一個(gè)選擇性醛固酮受體拮抗劑，可選擇性作用于醛固酮受體，對(duì)鹽皮質(zhì)激素的親和力是螺內(nèi)酯的15～20倍，而對(duì)雄激素和孕激素受體的親和力比螺內(nèi)酯小500倍，激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較螺內(nèi)酯明顯降低[11]。依普利酮可逆轉(zhuǎn)左室肥厚[12]，顯著減輕腎小球的超濾作用，減輕高血壓患者的蛋白尿，對(duì)于合并糖尿病的高血壓病患者，這種腎臟保護(hù)作用更為明顯。依普利酮降壓作用不依賴(lài)于腎素水平，對(duì)低腎素型高血壓病患者靶器官保護(hù)作用更強(qiáng)。

3 中樞降壓藥

近年來(lái)中樞降壓藥的研究也有新進(jìn)展，新藥中以莫索尼定為代表，它通過(guò)興奮中樞腎上腺素α2受體而發(fā)揮降壓作用[13]。莫索尼定對(duì)高血壓的治療有顯著效果，且具有服藥方便、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，尚有改善葡萄糖代謝[14]、增加胰島素敏感性、改善血脂[15]代謝等作用。

4 鈣通道阻斷劑

高血壓急癥給人們的生命安全造成的威脅日益加重，而尼卡地平在治療高血壓急癥中嶄露頭角。尼卡地平可以通過(guò)改善肺循環(huán)血管阻力、增加重要器官血流量、改善血流動(dòng)力學(xué)以起到控制高血壓急癥的作用，是高血壓急癥緊急靜脈降壓治療的最佳藥物[16]。

5 其他類(lèi)新興藥物

5.1 內(nèi)皮素受體拮抗劑[17]

內(nèi)皮素(ET)的效應(yīng)主要由ETA和ETB兩類(lèi)受體介導(dǎo)。ETA與ETB亞型分布于血管平滑肌細(xì)胞上，具有強(qiáng)大的血管收縮功能，同時(shí)可刺激多種細(xì)胞有絲分裂，增強(qiáng)血管緊張素和醛固酮分泌，降低抗利尿激素分泌[18](此為生物學(xué)效應(yīng))。內(nèi)皮素受體(A或A/B)抑制劑已有多種藥物，如 bosantan，darusentan，siaxsentan，tezosentan 等新一類(lèi)降壓藥。該類(lèi)藥物可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓更有益，不引起反射性心動(dòng)過(guò)速，同時(shí)不影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性。

5.2 中性?xún)?nèi)肽酶－血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(NEP－ACE)雙重抑制劑[5]

ACEI可使有縮血管作用的血管緊張素Ⅱ生成減少而使有血管擴(kuò)張作用的緩激肽水平增高，從而起到降壓作用，但機(jī)體可代償性地使心鈉素(atrial natriuretic peptide)生成減少。心鈉素主要通過(guò)腎臟的中性?xún)?nèi)肽酶作用而降解，因此抑制中性?xún)?nèi)肽酶的活性可以改善因使用ACEI引起的心鈉素水平的代償性降低。目前應(yīng)用于臨床的藥物有奧馬曲拉(omapatrilat，Vanlev)、山帕曲拉(sampatfilt)等。

5.3 高血壓疫苗

瑞士學(xué)者Ambühl等[19]報(bào)道，高血壓疫苗2CYT0062AngQ6內(nèi)含血管緊張素Ⅱ多肽，與病毒顆粒結(jié)合在一起形成抗原，激發(fā)體內(nèi)生成抗血管緊張素Ⅱ抗體。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示其與ACEI雷米普利治療效果類(lèi)似。英國(guó)也有降壓疫苗的報(bào)道，且在2007年開(kāi)始做臨床Ⅱ期研究。其降壓效果有待進(jìn)一步研究。

5.4 短期AT1受體拮抗劑

對(duì)年幼高血壓前期大鼠用短期血管緊張素受體拮抗劑治療，不僅降壓，也能預(yù)防高血壓并且保護(hù)心臟。這些有益作用可延續(xù)至大鼠的老年(即72周)，反之，如用利尿劑、肼苯噠嗪治療則無(wú)此效果[20]。ACEI的降壓機(jī)制除了抑制血管緊張素Ⅱ生成外，另一機(jī)制可能通過(guò)抑制血管舒緩激肽降解，血管舒緩激肽能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，從而達(dá)到降壓目的。因此，有學(xué)者試圖把釋放一氧化氮的化學(xué)結(jié)構(gòu)基因與ACEI結(jié)合，生成一種新的化合物。

5.5 內(nèi)皮型一氧化氮合酶

大量研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低會(huì)造成一氧化氮生成減少，從而導(dǎo)致血壓升高。內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因的導(dǎo)入能提高血漿一氧化氮水平，能長(zhǎng)期降壓，下調(diào)AT1受體的表達(dá)，減少交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素系統(tǒng)活性，改善胰島素抵抗，提高患者的胰島素敏感性，并能延緩心臟、腎臟及血管等高血壓靶器官病理?yè)p害進(jìn)程。宋鐵山等[21]給高鹽誘導(dǎo)高血壓大鼠尾靜脈注射內(nèi)皮型一氧化氮合酶cDNA重組質(zhì)粒后第7天，血壓下降達(dá)6.2 mm Hg，最大達(dá)到15.4 mm Hg;尿微量白蛋白顯著下降，并下調(diào)AT1受體的表達(dá)。提示內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因的導(dǎo)入為臨床應(yīng)用內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因治療并發(fā)腎功能損害的原發(fā)性高血壓提供了可能。詹昌德等[22]研究表明，壓力超負(fù)荷心肌肥厚大鼠左心室肌一氧化氮含量下降，補(bǔ)充內(nèi)源性一氧化氮可拮抗心肌肥厚，可能是通過(guò) L－精氨酸－一氧化氮途徑而非環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)途徑發(fā)揮作用。另外，在果糖誘導(dǎo)高血壓[23]、冷誘導(dǎo)高血壓[24]和兩腎一夾高血壓[25]等不同高血壓動(dòng)物模型轉(zhuǎn)移內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因后，均能不同程度降低血壓，降壓效應(yīng)持續(xù)數(shù)周不等。

5.6 基因治療

高血壓作為一種多基因遺傳性疾病，是基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)異常的結(jié)果。因此，高血壓的基因治療也逐漸成為目前高血壓治療研究的熱點(diǎn)。研究證明，aApelin基因[26]作為一種利尿神經(jīng)肽，通過(guò)抑制精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)神經(jīng)元的活性及AVP的釋放，抑制AVP的生物學(xué)作用[27]，并通過(guò) L－精氨酸－一氧化氮精氨酸途徑擴(kuò)展血管來(lái)調(diào)節(jié)血壓[28－29]。klotho基因可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞的合成，同時(shí)具有減輕血管周?chē)M織纖維化、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)、降低血壓的作用[30]。klotho基因有望成為高血壓形成機(jī)制研究和治療中的一個(gè)新靶點(diǎn)。高血壓是一種多基因調(diào)控性疾病，目前多以單基因作為靶點(diǎn)治療研究。因此，選擇多靶點(diǎn)基因進(jìn)行綜合治療將是高血壓基因治療研究的重要方向，但對(duì)人體的長(zhǎng)期影響仍需要進(jìn)一步研究。

[1]佚 名.降壓治療新進(jìn)展的代表——賴(lài)諾普利氫氯噻嗪片[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2009，25(14):18.

[2]Allikmets K.Aliskirenran orally active renin inhibitor.Review of pharmacology，pharmacodynamics，kinetics，and clinical potential in the treatment of hypertension[J].Vasc Healt h Risk Manag，2007，3(6):809 －815.

[3]Wierzbicki，AS.Lipid lowering:Anot her met hod of reducing blood pressure[J].J Human Hypertension，2002，16(11):753 － 760.

[4]Heidenreich PA，Lee TT.What a physician needs to know about costeffectiveness[J].Cardiol Rev，2000，8(2):96.

[5]許恒忠.腎素－血管緊張素系統(tǒng)的新認(rèn)識(shí)及靶標(biāo)抗高血壓病藥[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2009，11(1):46.

[6]梁 斌，楊志明.血管緊張素－(1－7)研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2006，27(5):596 －599.

[7]張 衡.新型血管緊張素Ⅰ受體拮抗劑泰咪沙坦[J].藥學(xué)進(jìn)展，1998，22(3):181.

[8]鄧 驥，劉 軍，葉 琳，等.纈沙坦在臨床中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(8):1 012 －1 014.

[9]潘偉男，封 芬，陳 鋒.腎素－血管緊張素系統(tǒng)的新認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)心血管病研究雜志，2006，4(10):782－784.

[10]Guo C，Ju H，Leung D，et al.A novel vascular smooth muscle chymase is upregulated in hypertensive rats[J].J Clin Invest，2001，107(6):703－715.

[11]Karagiannis A，Tziomalos K，Papageorgiou A，et al.Spirono lactoneversus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism[J].Expert Op in Pharmacother，2008，9(4):509 － 515.

[12]Weir RA，Mark PB，Petrie CJ，et al.Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction does eplerenone have an effect[J].Am Heart J，2009，157(6):1 088 － 1 096.

[13]Busquet P，F(xiàn)elaman J.Drugs acting on imidazoline receptors[J].Drugs，1999，58(5):799 －812.

[14]Sharma AM，Wagner T，Marsalek P.Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome:a postmarketing surveillance study[J].Hum hypertens，2004，18(9):669 － 675.

[15]Fenton C，Keating GM，Lysenc－williamson A.Moxonidine:a review of its use in essentialhypertension[J].Drugs，2006，66(4):477 －496.

[16]田國(guó)祥，孟慶義.高血壓急癥治療——尼卡地平的興起[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2010，2(1):6 －8.

[17]張廷杰，廖曉陽(yáng).高血壓防治的研究進(jìn)展[J].心腦血管病防治，2009，9(3):161.

[18]Tran LT，MacLeod KM，McNeill JH.Endothelin21 modulates angiotensin II in the development of hypertension in fructosefed rats[J].Mol Cell Biochem，2009，325(1－2):89－97.

[19]Ambühl PM，Tissot AC，F(xiàn)ulurija A，et al.A vaccine for hypertension based on virus－like particles:preclinical efficacy and phaseⅠsafety and immunogenicity[J].J Hyperten，2007，25(1):63 － 72.

[20]Baumann M，Janssen BJ，Hermans JJ，et al.Transient AT 1 receptor－ inhibition in prehypertensive spontaneously hypertensive rats results in maintained cardiac protection until advanced age[J].JHypertens，2007，25(1):207－215.

[21]宋鐵山，李旭光，唐茂林.導(dǎo)入人內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因?qū)Ω啕}飲食大鼠的血壓及腎臟功能的影響[J].中華高血壓雜志，2007，15(4):303－306.

[22]詹昌德，王庭槐，潘敬運(yùn).內(nèi)源性一氧化氮在高血壓心肌肥厚中的作用[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，1999，15(2):100－102.

[23]汪培華，趙春霞，林 立，等.內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因?qū)钦T導(dǎo)高血壓大鼠的降壓效應(yīng)[J].中華心血管病雜志，2003，31(4):289－292.

[24]Wang X，Cade R，Sun Z.Human eNOS gene delivery attenuates cold －induced elevation of blood pressure in rats[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289(3):H 1 161 － 1 168.

[25]Gava AL，Peotta VA，CabralAM，et al.Overexp ression of eNOS prevents the development of renovascular hypertension in mice[J].Can J Physiol Pharmacol，2008，86(7):458 － 464.

[26]Kleinz MJ，Davenport AP.Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endot helial cells[J].Regul Pept，2004，118(3):119 － 125.

[27]De Mota N，Reaux － Le Goazigo A，El Messari S，et al.Apelin，apotent diuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions through inhibition of vasopressin neuron activity and vasopressin release[J].Proc Natl Acad Sci，2004，101(28):10 464 － 10 469.

[28]Zhong JC，Yu XY，Huang Y，et al.Apelin modulates aortic vascular tone via endot helial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice[J].Cardiovasc Res，2007，74(3):388 － 395.

[29]Ishida J，Hashimoto T，Hashimoto Y，et al.Regulatory roles for APJ，a seven－transmembrane receptor related to angiotensintype1 receptor in blood pressurein vivo[J].J Bio Chem，2004，279(25):26 274 － 26 279.

[30]Saito Y，Nakamura T，Ohyama Y，Suzuki T，et al.In vivo Klothogene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，276(2):767 －772.