注射用甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的穩定性觀察

蔡冬明，黃晨蓉，繆麗燕

(蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州215006)

甲砜霉素(TAG)為酰胺醇類廣譜抗菌藥物，其抗菌譜與氯霉素近似，毒性較氯霉素低，但其水溶性差。甲砜霉素甘氨酸酯(TG)為甲砜霉素的前體物，水溶性好，在體內酯酶的水解作用下釋放出甲砜霉素而發揮抗菌活性，臨床應用時常將其加入溶媒靜脈滴注［1］。甲砜霉素甘氨酸酯在不同溶媒中的穩定性國內未見相關報道。為此，2011年4月3～13日，我們對注射用甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的穩定性進行了觀察，為臨床合理配置使用甲砜霉素甘氨酸酯提供依據。

1 材料與方法

1.1 儀器 Agilent1100高效液相色譜儀(G1379A真空脫氣泵、G1311A四元泵、G1313A自動進樣器、G1316A柱溫箱、G1314AVWD檢測器)和ChemStation數據處理平臺;Kromasil C18柱(4.6 mm×150 mm，5 μm);DELTA320 pH計;AB204-N電子天平。

1.2 藥物 甲砜霉素甘氨酸酯對照品(含量 ＞99.0%)。甲醇為色譜純，磷酸二氫鈉為分析純。注射用甲砜霉素甘氨酸酯。0.9%氯化鈉注射液(A)，5%葡萄糖注射液(B)，木糖醇注射液(C)，5%葡萄糖氯化鈉注射液(D)。

1.3 方法 將注射用甲砜霉素甘氨酸酯分別溶于A、B、C、D四種溶媒中，各制成10 mg/ml的混合液。精密吸取待測樣品溶液10 μl，加流動相990 μl，搖勻，高速(14 000 r/min)離心，取20 μl測定。色譜條件［2］:色譜柱為C18柱;流動相為0.055 mol/L;磷酸氫二鈉溶液為(pH=2)及甲醇(70∶30，V∶V);檢測波長為224 nm;流速為1.0 ml/min;柱溫為30℃;進樣量20 μl。該色譜條件下甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的分離度良好，保留時間為2.65 min。

精密稱取甲砜霉素甘氨酸酯對照品并配制成10、20、40、80、120、160 μg/ml的標準溶液，按上述操作進樣，記錄峰面積。以甲砜霉素甘氨酸酯峰面積比Y與濃度C進行線性回歸，得回歸方程:Y= 32.990 750X+15.459 832，r=0.999 97，表明甲砜霉素甘氨酸酯在10～160 μg/ml范圍內呈良好的線性關系。

精密稱取甲砜霉素甘氨酸酯對照品并配制成10、40、120 μg/ml的標準溶液，按上述操作進樣，記錄峰面積，計算回收率;連續制備并測定3 d，計算日內精密度和日間精密度。統計分析顯示，甲砜霉素甘氨酸酯平均回收率(99.9%以上)和精密度試驗結果(日內精密度分別為0.30%、0.15%、0.36%，日間精密度分別為1.84%、1.01%、1.45%)符合規定。

分別取注射用甲砜霉素甘氨酸酯和A、B、C、D溶媒，根據臨床用藥濃度分別配制成含甲砜霉素甘氨酸酯10 mg/ml的溶液，每種溶液制備樣本4份，分別于4℃(冰箱內)、25℃、35℃(水浴)放置，并于0、2、4、6、8、12、24 h時做外觀檢查、pH值測定和甲砜霉素甘氨酸酯含量測定。

2 結果

加入四種溶媒后在4、25、35℃下24 h內甲砜霉素甘氨酸酯溶液均澄明，顏色無變化，無氣泡、混濁及沉淀;35℃時各溶液pH值呈明顯下降趨勢，從0 h的3.7左右到24 h的2.8左右，而在4、25℃時pH值無明顯變化，詳見表1。以0 h時的含量為100%計算甲砜霉素甘氨酸酯的百分含量，結果詳見表2;4、25℃下24 h內及35℃下4 h內甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的含量均＞90%。

表1 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時間點的pH值(±s)

表1 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時間點的pH值(±s)

溶媒pH值0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h A 4℃ 3.73±0.01 3.69±0.01 3.66±0.02 3.60±0.01 3.65±0.02 3.62±0.01 3.58±0.01 25℃ 3.73±0.01 3.68±0.01 3.66±0.01 3.65±0.02 3.53±0.01 3.44±0.01 3.23±0.01 35℃ 3.73±0.01 3.55±0.01 3.42±0.01 3.31±0.01 3.23±0.01 3.10±0.01 2.84±0.01 B 4℃ 3.62±0.01 3.6±0.02 3.60±0.01 3.61±0.01 3.59±0.01 3.6±0.03 3.49±0.01 25℃ 3.62±0.01 3.52±0.01 3.47±0.01 3.45±0.01 3.39±0.01 3.34±0.01 3.14±0.01 35℃ 3.61±0.01 3.47±0.01 3.36±0.01 3.24±0.02 3.19±0.02 3.10±0.01 2.77±0.01 C 4℃ 3.77±0.02 3.73±0.01 3.69±0.01 3.68±0.01 3.66±0.01 3.62±0.01 3.60±0.01 25℃ 3.74±0.01 3.69±0.01 3.62±0.01 3.57±0.01 3.51±0.01 3.45±0.01 3.25±0.01 35℃ 3.74±0.01 3.58±0.01 3.40±0.01 3.27±0.01 3.21±0.01 3.08±0.01 2.75±0.01 D 4℃ 3.71±0.01 3.67±0.01 3.66±0.01 3.64±0.01 3.66±0.01 3.62±0.01 3.54±0.01 25℃ 3.71±0.01 3.63±0.02 3.60±0.01 3.56±0.01 3.52±0.01 3.46±0.02 3.27±0.01 35℃ 3.71±0.01 3.56±0.01 3.46±0.02 3.38±0.01 3.28±0.01 3.15±0.01 2.82±0.01

表2 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時間點的含量(%，±s)

表2 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時間點的含量(%，±s)

溶媒甲砜霉素甘氨酸酯含量2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h A 4℃ 99.53±1.8 99.43±3.2 99.35±1.8 98.10±1.2 98.02±1.3 92.12±3.3 25℃ 99.45±4.0 95.83±2.9 94.76±3.0 94.28±2.5 92.49±1.9 91.50±1.1 35℃ 92.72±2.5 90.32±0.5 90.18±0.5 88.32±1.0 87.09±2.3 85.94±3.7 B 4℃ 97.75±5.3 95.53±0.9 95.00±1.5 94.66±0.8 93.76±5.5 93.55±0.8 25℃ 95.92±2.1 94.21±5.3 93.80±1.9 92.86±1.7 92.69±2.8 92.08±2.9 35℃ 92.79±1.3 90.31±2.0 89.46±2.4 86.79±0.2 86.05±1.3 85.56±1.9 C 4℃ 97.64±0.6 97.23±1.4 96.37±0.6 96.28±0.9 96.44±0.4 96.05±0.8 25℃ 96.98±2.3 95.86±4.3 96.69±2.5 96.67±2.7 95.23±2.2 93.48±3.0 35℃ 92.63±2.4 91.18±3.2 88.75±2.9 88.17±1.6 87.52±1.5 86.51±2.1 D 4℃ 99.45±1.9 99.34±1.9 99.09±1.7 98.70±2.3 97.85±1.8 97.35±1.4 25℃ 97.28±2.4 97.49±1.6 96.88±2.2 96.20±1.5 95.61±1.8 94.79±2.9 35℃ 91.90±3.2 91.77±3.6 90.62±3.2 89.48±2.7 87.18±1.1 86.23±3.7

3 討論

近年來隨著國內靜脈配置中心工作的廣泛開展，許多藥品，尤其是抗菌藥物，經過靜脈配置中心統一配置后再分發到臨床使用。所以，藥物配置后的穩定性直接關系到其有效性和安全性。本實驗結果顯示，具有不同pH值的常用抗菌藥物溶媒對甲砜霉素甘氨酸酯的穩定性幾乎無影響，但溫度對其穩定性有明顯影響，可能該藥具有酯鍵的化學結構，高溫環境會增加甲砜霉素甘氨酸酯配置液的降解速度［3］。提示臨床在高溫環境使用甲砜霉素甘氨酸酯時應現配現用，并且4 h內輸注完畢，以保證其療效，減少不良反應。

本研究結果顯示，臨床常用的抗菌藥物溶媒0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、木糖醇注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液對注射用甲砜霉素甘氨酸酯的穩定性幾無影響，臨床上可以任意選用。木糖醇注射液與甲砜霉素甘氨酸酯配伍后的穩定性好，這為糖尿病患者的臨床用藥帶來方便［4］。

［1］陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學［M］.17版.北京:人民衛生出版社:78.

［2］董吉，黃晨蓉，繆麗燕.高效液相色譜法同時測定人血漿中甲砜霉素及前藥甲砜霉素甘氨酸酯［J］.中國新藥與臨床雜志，2010，29(8):596.

［3］竇媛媛，曲淑君，丁建新，等.鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯含量測定及水溶液穩定性研究［J］.解放軍藥學學報，2007，23(4):303.

［4］楊燕貽，田英，王艷嬌，等.不同輸液種類對糖尿病患者血糖的影響［J］.中國現代醫學雜志，2010，20(17):2679.