3-甲胺基哌啶合成工藝

白青山,陳 鑫,王 亮

(1.臨沂市藥品檢驗所,山東臨沂 276001;2.臨沂市食品藥品監督管理局羅莊區分局,山東臨沂 276000)

3-甲胺基哌啶 (1)是合成巴洛沙星 (Balofloxacin)的重要中間體。巴洛沙星化學名為 (±)-1-環丙基 -6-氟 -8 -甲氧基 -7-[3-(甲胺基)哌啶 -1-基]-4-氧代 -1, 4-二氫喹啉 -3-羧酸二水合物[1],系氟喹諾酮類抗菌藥,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌具廣譜抗菌活性,尤其對耐甲氧西林金葡菌等革蘭陽性菌的體外活性明顯優于環丙沙星 (Ciprofloxacin)或氧氟沙星 (Ofloxacin),與托氟沙星(Tosufloxacin)和司帕沙星(Sparfloxacin)類似,對衣原體和支原體的抑制作用也優于環丙沙星,臨床用于治療由細菌引起的各系統感染。

巴洛沙星較為成熟的合成方法[2],即以 (±)1-環丙基-6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氫喹啉 -3-羧酸乙酯為原料,在乙酐中與硼酸螯合成 (±)1-環丙基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氫喹啉 -3-羧酸三乙酸合硼螯合物后,再與 1縮合,最后水解去螯合制得巴洛沙星(圖 1)。

在巴洛沙星的合成反應中,1的合成決定著整個反應終產物巴洛沙星的收率。本文參考相關文獻[2],并以實驗為依據,以 3-溴吡啶為原料,用甲胺取代而得 3-甲胺基吡啶,3 -甲胺基吡啶經催化氫化而得 1,收率約為 48%(圖 2)。與相關文獻[2]關于 1的合成比較,本路線只需兩步即可得到 1,較易于工業化生產,收率較高。

圖1 巴洛沙星的合成

路線圖:

圖2 1的合成實驗部分

1 原料與規格

乙醇,工業級(濟南酒精廠);3-溴吡啶,工業級(河北亞諾化工有限公司);30%甲胺水溶液,工業級 (滕州永興化工廠);乙醚 ,工業級(淄博溶劑廠);鹽酸,工業級(泰興磷肥廠);氫氧化鈉,工業級(濰坊三星化工有限公司)。

2 實驗部分

3-甲胺基吡啶的制備:于 2 L的高壓釜中加入 3-溴吡啶 (200 g,1.27 mol)、甲胺水溶液 (30%)(1000 mL,9.68 mol)和硫酸銅五水合物 (0.2 g,0.8 mol),油浴下加熱至內溫180℃,恒溫 10 h,冷卻放料,向反應物中加入 50 g氫氧化鈉,以 2 000 mL乙醚分 3次提取,無水硫酸鈉干燥后回收乙醚,余物經減壓蒸餾,收取 126～127℃(15 mmHg)餾分,得 3 -甲胺基吡啶的無色油狀液體 116 g,收率 84%。

1的制備:向 1 L的高壓釜中加入 3-甲胺基吡啶 (75.6 g,0.70 mol),濃鹽酸(36.5%)(60 mL,0.72 mol)、乙醇 (700 mL)和催化劑 (30 g),于 90℃加氫 10 h(約為理論吸氫量的1.2倍),冷卻后濾出催化劑,濾液回收溶劑,余物用 200 mL 40%的氫氧化鈉溶液洗滌。以三氯甲烷 (500 mL)提取 2次,無水硫酸鈉干燥后,回收三氯甲烷,余物經水真空減壓蒸餾收集 106～108℃(48 mmHg)餾分,得 1的無色結晶體 45 g,收率 48%,熔點 189～192℃(文獻[2]mp 191～193℃)。

3 小結

本路線只需兩步即可得到目標產物 1,較其它方法減少了中間過程,較易于工藝化生產,成本較低,收率可達 48%,是相對比較理想的中間體制備途徑。

[1] 廖斌,叢欣,廖清江.2002年世界上市的新藥[J].藥學進展,2003,27(3):190-193.

[2] 劉明亮,劉秉全,孫蘭英.巴洛沙星的合成.中國醫藥工業雜志,2004,35(7):385-388.