依那普利對高血壓患者的降壓療效與血管緊張素轉換酶基因多態性的關系

李 健 潘小進 占伊揚 崔愛紅 丁國華 徐時平 姚成俊

(東臺市人民醫院心內科，江蘇 東臺 224200)

依那普利對高血壓患者的降壓療效與血管緊張素轉換酶基因多態性的關系

李 健 潘小進 占伊揚 崔愛紅 丁國華 徐時平 姚成俊

(東臺市人民醫院心內科，江蘇 東臺 224200)

高血壓;血管緊張素轉換酶;基因多態性;依那普利;治療反應

臨床發現原發性高血壓(EH)患者使用不同的抗高血壓藥物反應不同，但原因尚不十分清楚。本研究通過觀察不同血管緊張素轉化酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)基因型的EH患者對依那普利治療的反應，探討ACE基因型與依那普利降壓效果的關系。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 在江蘇省東臺市某社區進行心血管病危險因素調查發現高血壓患者共87例，其中，男55例，女32例，年齡38～67〔平均(48±9.9)〕歲。符合《2003WHO/ISH高血壓治療指南》診斷標準。經病史，體格檢查，心電圖，超聲心動圖，肝功能，腎功能檢查等排除繼發性高血壓，心衰，肝腎功能不全，糖尿病，腦血管疾病。

1.2 研究方法 所有入選患者實驗前均停用其他降壓藥物1 w以上，并測非同日血壓2次，每次測3遍，取平均值為基礎血壓。采用依那普利5 mg，2次/d為初始劑量，每周固定時間隨訪，測坐位血壓3次，取平均值。治療2 w后如未達顯效則依那普利加至10 mg 2次/d，總療程4 w。

1.3 ACEVD基因多態性的檢測 取外周靜脈血3 m l乙二胺四乙酸(EDTA)-K2抗凝，常規酚-氯仿法提取外周血基因組DNA，-20℃冷凍備用，PCR法檢測ACE I/D基因多態性。參照相關文獻設計兩對引物〔1〕，引物 1，5'-CTGCAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';引 物 2，5'-GATGTGGCCATCACATTCGTAGAT-3'。上述引物由上海細胞生物所賽爾醫學生物工程公司合成。Tag酶購自上海Promega公司。反應條件:94℃預變性 3 min，然后 94℃變性 60 s，58℃退火 60 s，72℃延伸 60 s;共循環30次，終末延伸72℃ 5 min。運用PE2400DNA合成儀擴增。PCR產物經2%瓊脂糖電泳，僅有478 bp擴增帶為純合插入型(II型)，僅有191 bp擴增帶為純合缺失型(DD型)，具有478和191 bp兩條擴增帶為雜合型(ID型)。根據上述結果將病例分為三組，即II組、ID組和DD組。見表1。

1.4 療效評定標準 顯效:舒張壓(DBP)下降＞10 mmHg，并降至正?；蛳陆?0 mmHg以上;有效:DBP下降未達10 mmHg但已降至正?；蛳陆?0～19 mmHg;無效:血壓下降未達上述標準。

1.5 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件，數據以±s表示，組間比較采用χ2檢驗。

表1 三組患者臨床資料比較

2 結果

對三組年齡、性別構成進行比較，差異無統計學意義。用藥前三組平均收縮壓(SBP)分別為II組(156.5±11.3)mmHg，ID組(155.9±11.4)mmHg，DD 組(155.6±10.9)mmHg;三組平均 DBP分別為 II組(95.3±9.2)mmHg，ID組(95.6±9.3)mmHg，DD組(94.9±9.1)mmHg，三組間基礎血壓差異無統計學意義。治療4 w后三組SBP和DBP均有明顯下降，與用藥前均有顯著差異。DD組與II組相比血壓下降更為明顯(均P＜0.05)。按衛生部“藥物臨床研究指導原則”的抗高血壓藥物療效標準進行分析，II組顯效8例，有效14例，總有效率68.75%，ID組顯效7例，有效9例，總有效率76.19%;DD組顯效23例，有效6例，總有效率85.29%。三組療效進行比較差異顯著(P＜0.05)。

3 討論

ACE基因定位于17號染色體，人類ACE基因的第16內含子由于存在或缺失一個287 bp的DNA片段而呈現I/D多態性，即DD，II型和ID型。這種多態性能顯著影響血漿ACE水平，其中DD型最高，ID型次之，II型最低，DD型可達II型的2倍〔2〕。其原因可能是DD型失去287 bp的片段，可能就失去了對ACE分泌的調控，使血漿ACE的水平增高，導致血漿AngⅡ增高，從而導致血管收縮，血壓升高。

本實驗結果說明可能ACE I/D基因多態性DD型患者中，循環和組織中的腎素-血管緊張素-轉換酶系統較為活躍，ACE抑制劑可以充分發揮其降壓作用，而II基因型患者循環和組織中的腎素-血管緊張素-轉換酶系統活性相對較低，故對ACE抑制劑敏感性下降。Dieguez等〔3〕研究發現具有DD基因型正常人及高血壓患者血管緊張素II-I型(AT1)受體的基因表達較高，ID組次之，而II型較低。給予ACE抑制劑治療后，DD型患者AT1受體基因表達明顯減少，而II型減少不明顯，同時發現在長期用ACE抑制劑治療有效的高血壓人群中DD型占72%，而用鈣拮抗劑的患者II型占58%。說明ACE抑制劑不但通過影響ACE活性及緩激肽水平影響血壓而且通過抑制AT1受體的表達降低血壓，尤其在DD型及ID型病人更是如此。

綜上所述，不同ACE I/D基因型的高血壓患者，對ACE抑制劑的治療反應不同。臨床開展高血壓患者ACE抑制劑基因型的檢查，對高血壓患者ACEI抑制劑類藥物的選擇可能具有指導意義和參考價值。因本文病例較少，尚需進一步擴大病例數和進行長期觀察。

1 Yang M，Qiu Cc，Xu Q，et al.Association of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with type 2 diabetesmellitus〔J〕.Biomed Environ Sci，2006;19(4):323-7.

2 Schelleman H，Klungel OH.van Duijn CM，et al.Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene and adherence to ACE inhibitors〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2005;59(4):483-5.

3 Dieguez JL，Aranda P，Ruiz M，et al.Angiotensin converting enzyme geno types and angiotensin receptors，response to therapy〔J〕.Hypertension，1996;28(1):98-103.

R544.1

A

1005-9202(2011)12-2304-02

鹽城市科委資助課題(No.YK2006169)

李 健(1964-)，男，主任醫師，主要從事臨床心血管疾病的診治工作。

〔2010-05-24收稿 2010-09-08修回〕

(編輯 袁左鳴/張 慧)