雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎的療效

張 榕 吳春玲 李舒帆 侯 平 肖衛國 (中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科，遼寧 沈陽 110001)

雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎的療效

張 榕 吳春玲 李舒帆 侯 平 肖衛國 (中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科，遼寧 沈陽 110001)

目的 觀察應用雷公藤多甙聯合來氟米特治療老年活動性類風濕關節炎(RA)的療效性及安全性。方法 選擇60例老年活動性RA患者，其中30例應用雷公藤多甙聯合來氟米特治療，30例單用來氟米特治療，隨訪觀察6個月后的療效及安全性。結果 應用雷公藤多甙聯合來氟米特治療組CRP、ESR、RF、晨僵及關節腫脹與壓痛數明顯低于治療前(P＜0.01)，而且CRP、ESR及晨僵的改善與對照組相比有統計學差異(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)，不良反應發生率與對照組比較無統計學差異(P＞0.05)。結論 應用雷公藤多甙及來氟米特聯合治療老年活動性RA安全有效，可以明顯改善患者的預后。

關節炎;類風濕;雷公藤多甙;來氟米特

類風濕關節炎(RA)是一種常見的以關節滑膜炎為特征的炎癥性自身免疫疾病，可發生于任何年齡，約有20%的病人在60歲后發病〔1〕。多項研究表明，老年活動性類風濕關節炎(EORA)起病急，病情活動度較高，致殘率及病死率高，與青中年RA患者相比癥狀重，且較不典型，合并心血管和肺臟疾病明顯增多，關節疼痛較重，非甾抗炎藥療效差，對藥物的耐受性不好，不良反應較多，難以長期堅持治療。為探索適合EORA患者的治療方案，本文試用雷公藤多甙聯合來氟米特治療EORA，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 60例EORA患者均為我院2007年1月至2008年12月的住院病例，其中男性10例，女性50例。分為聯合治療組30例和單藥治療組30例，聯合治療組年齡60～75歲，平均66歲，病程0.5～5.12年。X線分期:Ⅰ期14例，Ⅱ期13例，Ⅲ期3例，關節功能:Ⅰ級5例，Ⅱ級16例，Ⅲ級9例，單藥治療組年齡60～78歲，平均66歲，病程0.6～4.91年。X線分期:Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期3例，關節功能:Ⅰ級8例，Ⅱ級17例，Ⅲ級5例。兩組資料差異無顯著性(P＞0.05)。

1.2 診斷標準 按美國風濕病協會(ACR)1987年制定的RA診斷標準，且初次發病年齡≥60歲。RA活動期的確定標準:①休息時中等程度的疼痛;②晨僵時間≥1 h;③關節腫脹數≥3個;④關節壓痛數≥5個;⑤血沉(ESR)(魏氏法)＞28 mm/h或CRP＞12 mg/L。符合以上其中4項者〔2〕。

1.3 排除標準 ①年齡＜60歲;②嚴重畸形、殘廢、喪失勞動能力者;③合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者;④1個月內曾用免疫抑制劑、青霉胺、氯喹、金制劑等改變病情藥物或激素者。

1.4 治療及觀察方法

1.4.1 治療方法 聯合治療組:服雷公藤多甙(每片10 mg，江蘇南通制藥廠)每次20 mg，每日3次，來氟米特20 mg/d，服藥1年以上。單藥治療組:服來氟米特20 mg/d。兩組患者可同時應用非甾體抗炎藥。

1.4.2 觀察指標 分別記錄兩組患者治療前和治療后6個月末關節壓痛數、腫脹關節數、晨僵時間、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)等指標變化。

1.4.3 安全性評價 治療時每月查血常規、肝腎功能、眼科檢查。記錄藥物不良反應，包括眩暈、頭痛、皮疹、疲勞、脫發、胃腸道反應、粒細胞減低、肝腎毒性，白細胞＜3.0×109/L，轉氨酶升高至正常2倍以上，退出治療。

1.5 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件，采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組在治療24 w后臨床各指標變化 觀察完成治療的

兩組患者關節壓痛指數、關節腫脹指數、晨僵時間、ESR、CRP在治療前和治療6個月后變化情況，發現聯合治療組與單藥治療組6個月后關節壓痛指數、關節腫脹指數、ESR、CRP、RF及晨僵時間與治療前比較均有顯著的統計學差異(P＜0.01)，聯合治療組晨僵時間、CRP、ESR水平均明顯低于單藥治療組(P ＜0.01，P ＜0.01，P ＜0.05)，但是治療 6個月后兩組患者在關節壓痛指數與關節腫脹指數比較無顯著性差異(P＞0.05)。另外，聯合治療組RF的滴度下降明顯，但是與單藥治療組比較無統計學差異(P=0.055)。見表1。

2.2 不良反應發生情況 在治療過程中兩組不良反應發生情況相似，試驗組有7例、對照組有5例出現輕度的不良反應，均未中斷治療或藥物減量。最常見的不良反應依次是:胃腸道反應(包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹)、谷丙轉氨酶(ALT)升高、血細胞降低、皮疹、呼吸道感染。兩組上述不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床和實驗室指標的變化(± s，n=30)

表1 兩組患者治療前后臨床和實驗室指標的變化(± s，n=30)

與治療前比較:1)P＜0.01;與單藥治療組比較:2)P＜0.01;與單藥治療組比較:3)P＜0.05

項目 晨僵(h) 腫脹關節數(個) 壓痛關節數(個) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/ml)聯合治療組 治療前 3.50±0.37 10.90±2.88 14.77±4.42 63.77±5.883.20±0.55 281.31±74.15治療后 0.51±0.151)2) 4.00±2.131) 4.63±2.711) 24.26±1.621)3) 1.03±0.151)2) 119.38±20.861)單藥治療組 治療前 4.20±0.43 11.17±3.56 16.00±4.24 66.35±5.73 3.33±0.41 280.92±54.59治療后 1.06±0.141) 4.07±1.411) 5.23±2.211) 33.56±3.551) 2.08±0.241) 221.38±43.101)

表2 兩組患者治療后的不良反應情況〔n(%)，n=30〕

3 討論

RA是一種以慢性、進行性、侵蝕性關節炎為特征的自身免疫性疾病。在病程2年時50%患者有骨侵蝕，如治療不當，病情可逐漸加重，滑膜增生造成關節強直、畸形、功能喪失和不同程度的殘疾。早期聯合應用兩至三種改善病情抗風濕藥物 (DMARDs)是目前RA治療的首選方案，但是由于老年患者生理條件及對藥物的耐受性差，而導致中途停藥，這是引起EORA治療失敗及預后不良的主要因素之一，因此如何聯合DMARDs，特別是能否將中藥雷公藤與DMARDs聯合治療EORA并延緩病情進展一直是我們臨床工作中非常關注的。

傳統中藥雷公藤多甙系從衛茅科雷公藤屬的植物雷公藤中提取的多甙類藥物，雷公藤內酯醇為其有效成分，有研究發現雷公藤內酯醇是通過降低關節內白細胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-8、TNF-α和前列腺素E2等參與骨質吸收的炎性介質水平發揮其免疫抑制作用，達到抑制RA骨侵蝕并緩解RA病情，最近研究發現其對RA患者骨侵蝕的保護作用明顯優于柳氮磺吡啶〔3〕，對RA具有較好的療效，由于生殖系統的毒副作用，限制其在育齡期RA患者中的應用。但是臨床上雷公藤多甙較好的安全性使其廣泛應用于EORA患者。

近年來氟米特在免疫性疾病，特別是RA的治療中得到了廣泛的運用，其通過活性代謝產物A771726抑制線粒體中二氫乳清酸脫氫酶的活性，選擇性的阻斷嘧啶的從頭合成途徑，從而干擾嘧啶代謝，阻斷T細胞和B細胞增殖，減少免疫球蛋白的生成〔4〕，并且抑制滑膜巨噬細胞炎癥介質的產生〔5〕。近來研究認為來氟米特還能顯著抑制RANKL活化的細胞內信號轉導過程，阻止破骨細胞分化，治療RA臨床療效及阻止骨質破壞進展的作用優于氨甲喋呤〔6〕，其毒副作用也明顯低于氨甲喋呤〔7〕。但是目前尚缺乏應用雷公藤多甙聯合來氟米特治療EORA的安全性和療效性的臨床報道，因此我們隨機選擇我科住院的EORA患者60例，分別給以雷公藤多甙和來氟米特聯合及單用來氟米特治療，研究發現隨訪6個月后經雷公藤多甙和來氟米特聯合治療的EORA患者無論是ESR、CRP及晨僵時間等活動性指標，還是患者的關節的腫脹數及壓痛數等臨床癥狀均較治療前明顯改善，而且與單用來氟米特治療的EORA患者比較ESR、CRP及晨僵時間的改善差異顯著，另外，本研究發現聯合應用雷公藤多甙和來氟米特可明顯降低EORA患者類風濕因子水平，目前認為CRP及RF是影響RA患者預后的因素之一，因此，聯合應用雷公藤多甙和來氟米特治療可明顯延緩和阻止EORA患者的病情。而且臨床隨訪發現兩組在副作用的表現方面并無統計學差異，其藥物的不良反應主要表現為輕微的胃腸道反應等不適癥狀，且無須停藥可自行緩解。

1 Nesher G，Moore T，Zuckner J.Rheumatoid arthritism in the elderly〔J〕.J Am Geriatr SOC，1991;39:284-94.

2 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1988;31(3):315-24.

3 Goldbach-Mansky R，Wilson M，Fleischmann R，et al.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis:a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2009;151(4):229-40.

4 Kalden JR，Smolen JS，Emery P，et al.Leflunomide in cmbination therapy〔J〕.J Rheumatol Suppl，2004;71:25-30.

5 Cutolo M，Capellino S，Montagna P，et al.Anti-inflammatory effects of leflunomide incombination with methotrexate on co-culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients〔J〕.Ann Rheum Dis，2006，65(6):728-35.

6 Pfeil A，Lippold J，Eidner T，et al.Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and computer-aided joint space analysis〔J〕.Rheumatol Int，2009;29(3):287-95.

7 左 川，楊南萍，王忠明.來氟米特與甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的臨床對照研究〔J〕.臨床內科雜志，2004;21(3):210-1.

R593.22

A

1005-9202(2011)12-2194-03

遼寧省教育廳課題(2009A734)

張 榕(1972-)，女，博士，碩士生導師，主要從事風濕性疾病的發病機制與治療學研究。

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〔2010-06-08收稿 2010-07-21修回〕

(編輯 劉 愉/曹夢園)