西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C和脂聯(lián)素的影響

楊 生 郭 洵(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 0004)

西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C和脂聯(lián)素的影響

楊 生 郭 洵1(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

目的 探討早期糖尿病腎病(DN)患者血清胱抑素C(Cys－C)和脂聯(lián)素(ADPN)水平的變化及西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)早期DN的干預(yù)作用。方法 選取早期DN患者(NA組和MA組)116例和健康體檢者(NC)40例進(jìn)行Cys－C、ADPN水平和生化指標(biāo)測(cè)定。治療組進(jìn)行西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合干預(yù)治療，并檢測(cè)1個(gè)月治療前后Cys－C、ADPN、UAER水平的變化。結(jié)果 NA組與NC組相比，SBP、BUN和CR水平無(wú)顯著差異(P＞0.05);血糖、血脂與糖化血紅蛋白、Cys－C、ADPN和UAER有明顯差異(P＜0.05)。MA組與NC組相比，上述指標(biāo)均有顯著差異(P＜0.05)。血漿Cys－C水平與BUN、CR、UAER、HBA1c、FPG呈正相關(guān)性。血漿ADPN與HBA1c、TG、BUN、CR、UAER呈負(fù)相關(guān)性。西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療后與治療前比較，治療組Cys－C、ADPN和UAER均有顯著性差異(P＜0.05)。對(duì)照組UAER有顯著性差異(P＜0.05)，Cys－C和ADPN無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論 DN患者血清ADPN和Cys－C聯(lián)合檢測(cè)能反映DN早期內(nèi)皮損害及腎功能進(jìn)展情況。西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療可顯著改善DN患者的腎功能。

糖尿病腎病;西洛他唑;纈沙坦;胱抑素C;脂聯(lián)素

糖尿病(DM)血管并發(fā)癥是DM致死致殘的主要原因〔1〕。隨著DM人群的日益增多，糖尿病腎病(DN)的發(fā)病率與危害性日益增加，是我國(guó)終末期腎病的第2位病因〔2〕。為便于早期診斷和監(jiān)測(cè)腎功能受損程度，迫切需要一些靈敏度高、特異度好的檢測(cè)指標(biāo)。血清胱抑素C(Cys－C)是近年來(lái)報(bào)道反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，并且DM患者血清Cys－C與尿微量白蛋白(mAlb)存在良好的相關(guān)性〔3〕。脂聯(lián)素(ADPN)是唯一負(fù)性調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞因子〔4〕，具有增加組織對(duì)胰島素的敏感性、降糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等多種生物學(xué)功能。2008年10月至2010年10月，筆者應(yīng)用西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療早期DN患者，通過(guò)檢測(cè)其血清Cys－C、ADPN的變化，探討西洛他唑和纈沙坦對(duì)早期DN的療效，并選擇合適的監(jiān)測(cè)早期DN治療中腎功能變化的指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科2008年10月至2010年10月住院治療就診的DM患者116例。診斷符合WHO于1999年頒布的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen〔5〕對(duì)DN的分期法。排除心，肺，肝疾病，泌尿系感染及其他腎臟疾病。近1個(gè)月內(nèi)均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥。其中男61例，女55例;年齡53～71〔平均 (63.5±11.5)〕歲;病程6～15年，平均 (11.4±3.6)年。正常組 (NC)40例為體檢中心健康體檢者，男22例，女18例，平均年齡 (64.3±12.2)歲，均排除冠心病、高血壓、其他內(nèi)分泌疾病等。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 囑受試者晨空腹，抽肘靜脈血，不需抗凝，20 min內(nèi)分離血清，并將血清置4℃待檢。采用解放軍總醫(yī)院放射免疫技術(shù)研究所生產(chǎn)的FJ 2003型全自動(dòng)γ免疫計(jì)數(shù)器進(jìn)行放射免疫測(cè)定。血清ADPN測(cè)定采用ELISA法，Cys－C采用免疫比濁法。試劑盒由解放軍總醫(yī)院北京東亞免疫技術(shù)研究所提供。批內(nèi)CV＜6.21%，批間CV＜9.25%。試劑盒各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均符合要求，按說(shuō)明書(shū)操作。用放免法測(cè)定尿白蛋白濃度，所有患者均連續(xù)留取24 h尿3次，并計(jì)算尿白蛋白排泄率(UAER)(取最小值)。所有患者均監(jiān)測(cè)收縮壓(SBP)，所有標(biāo)本同時(shí)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，空腹血糖(FPG)，餐后2 h血糖(PBG)，膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，尿素氮(BUN)，肌酐(CR)等指標(biāo)。

1.2.2 治療方法 DN患者根據(jù)UAER(mg/24 h)分為正常蛋白尿組(NA，UAER＜30 mg/24 h)44例和微量蛋白尿組(MA，30 mg/24 h≤UAER≤300 mg/24 h)72例。MA組隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各36例。對(duì)照組采用糖尿病基礎(chǔ)治療，包括糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)及降糖藥等治療，降壓、降脂方案不變，血糖控制達(dá)標(biāo)(FPG＜7.0 mmol/L)。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，采用西洛他唑及纈沙坦治療，西洛他唑50 mg，2次/d，口服+纈沙坦80 mg，1次/d，口服。1個(gè)月后復(fù)查MA組血漿 Cys－C、ADPN 和UAER的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用±s表示，采用單因素方差分析和配對(duì)t檢驗(yàn)及相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組Cys－C、ADPN和生化指標(biāo)比較 NA組與NC組相比，SBP、BUN和CR水平無(wú)顯著差異(P＞0.05);血糖、血脂與HbA1c、Cys－C、ADPN 和 UAER 有明顯差異(P ＜0.05)。MA 組與NC組相比，上述指標(biāo)均有顯著差異(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 相關(guān)性分析 血漿 Cys－C水平與 BUN、CR、UAER、HBA1c、FPG 呈正相關(guān)性 (r 值分別為 0.349、0452、0.725、0.259、0.536，均 P ＜0.01);與 SBP、PBG、TC、TG 無(wú)相關(guān)性(r值分別為0.043、0.121、0.084、0.021，均 P ＞0.05)。血漿 ADPN

與

HBA1c、TG、BUN、CR、UAER 呈負(fù)相關(guān)性(r值分別為－0.442、－0.359、－0.621、－0.271、－0.418，均 P ＜0.01);與SBP、FPG、PBG、TC 無(wú)相關(guān)性(r值分別為 0.104、0.072、0.038、0.018，均 P ＞0.05)。

2.3 治療過(guò)程中血漿Cys－C、ADPN和UAER的水平比較 治療前兩組間比較，Cys－C、ADPN和UAER均無(wú)顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)。治療后與治療前比較，治療組 Cys－C、ADPN和UAER均有顯著性差異(P＜0.05)。對(duì)照組UAER有顯著性差異(P＜0.05)，Cys－C和 ADPN無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。治療組與對(duì)照組分別失訪3例和5例。見(jiàn)表2。

表1 各組Cys-C、ADPN和生化指標(biāo)比較(±s)

表1 各組Cys-C、ADPN和生化指標(biāo)比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.01

組別 n SBP(mmHg) HbA1c(%) FPG(mmol/L) PBG(mmol/L) TC(mmol/L)對(duì)照組 40 123±11 6.38±0.72 6.58±2.11 8.36±1.29 4.02±0.65 NA組 44 126±12 8.36±0.951) 8.92±2.381) 11.76±1.731) 4.55±1.34 MA組 72 138±111) 9.44±1.281) 9.59±2.631) 14.68±2.671) 6.16±0.891)組別 TG(mmol/L) BUN(mmol/L) CR(μmol/L) UAER(mg/24 h) Cys－C(mg/L) ADPN(mmol/L)對(duì)照組 1.59±0.38 6.26±0.72 101.23±15.56 4.65±1.280.84±0.13 12.38±2.46 NA組 2.12±0.771) 6.59±1.21 102.12±15.37 11.32±3.571) 1.35±0.211) 7.59±1.471)MA組 2.54±1.031) 8.24±0.961) 115.69±18.841) 89.43±26.831) 2.37±0.351) 3.72±1.321)

表2 治療過(guò)程中血漿Cys-C、ADPN和UAER的水平比較(±s)

表2 治療過(guò)程中血漿Cys-C、ADPN和UAER的水平比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.01

組別 n Cys－C(mg/L)ADPN(mmol/L)UAER(mg/24 h)治療組 治療前36 2.21±0.37 3.65±1.31 86.18±20.21治療后 33 1.51±0.451) 9.28±1.581)35.15±11.251)對(duì)照組 治療前 36 2.47±0.32 3.79±1.16 92.51±27.32治療后 31 2.15±0.58 4.46±7.21 78.38±19.731)

3 討論

糖尿病高血糖所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是導(dǎo)致微血管病變發(fā)生的主要因素，故人們?cè)絹?lái)越注重DN的早期防治工作〔6，7〕。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)是評(píng)價(jià)腎功能的最好指標(biāo)，作為GFR的內(nèi)源性指標(biāo)血肌酐和肌酐清除率(Ccr)在臨床上廣泛應(yīng)用，但其敏感性差，且易受多種腎外因素影響，不能很好反映GFR的變化。尿mAlb排泄率作為治療效果的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但尿路感染、酮癥狀態(tài)、月經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)及血壓等因素均可以影響尿mAlb測(cè)定值，從而影響了mAlb對(duì)治療的監(jiān)測(cè)作用。Cys－C作為一種小分子蛋白，其產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別、炎癥和體重指數(shù)的影響，多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明其與GFR具有良好的相關(guān)性〔8〕，且在肌酐盲范圍，血Cys－C就已升高，是新發(fā)現(xiàn)的評(píng)價(jià)腎功能早期損害的一個(gè)靈敏標(biāo)記物。血漿ADPN水平的降低伴隨著血清肌酐、尿 N－乙酰－β－d－氨基葡萄糖苷酶(NAG)以及單核細(xì)胞趨化性肽－1(MCP－1)的降低，被認(rèn)為是腎臟疾病的獨(dú)立相關(guān)因子〔9〕。ADPN通過(guò)其受體調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、免疫功能、糖脂代謝，阻止動(dòng)脈粥樣硬化，減輕炎癥反應(yīng)，在DN的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。有研究表明，DN患者血清ADPN和Cys－C聯(lián)合檢測(cè)能避免單個(gè)檢測(cè)因其他生理、病理因素的干擾，又可反映DN早期內(nèi)皮損害及腎功能進(jìn)展情況，從而達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)DN的目的。

腎素/血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在DN的發(fā)生發(fā)展中可發(fā)揮重要作用〔10〕。纈沙坦為選擇性 AT1受體拮抗劑(AT1Ra)，AT1Ra通過(guò)阻斷血管緊張素與其AT1型受體結(jié)合，降低腎小球跨膜壓及腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性，防止系膜細(xì)胞增生，減少尿蛋白的排出，包括尿微量白蛋白和β2微球蛋白，從而起到保護(hù)腎臟作用〔11〕。西洛他唑是環(huán)磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制劑，它通過(guò)抑制血小板中磷酸二酯酶的活性和膜磷脂生成TXA2，從而提高血小板環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制血小板釋放ADP及5－HT，來(lái)達(dá)到抗血小板聚集的作用，發(fā)揮更強(qiáng)的抗凝血作用，減少DN的發(fā)生和發(fā)展〔12〕。國(guó)內(nèi)尚未看到西洛他唑和ARB聯(lián)合治療早期DN的報(bào)道。本文觀察了二者聯(lián)合對(duì)2型糖尿病早期腎病的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥使Cys－C和UAER下降和ADPN水平上升。

本研究表明，DN患者血清ADPN和Cys－C聯(lián)合檢測(cè)能反映DN早期內(nèi)皮損害及腎功能進(jìn)展情況。西洛他唑和纈沙坦聯(lián)合治療可顯著改善DN患者腎功能，是一組較理想的治療藥物。

1 Karalliedde J，Gnudi L.Future strategies to prevent renal microvascular disease complications in diabetes〔J〕.Future Cardiol，2008;1(4):77－83.

2 周希靜.糖尿病腎病的治療進(jìn)展〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003;4(10):559－60.

3 陳紅梅，李洪彬，邱 谷.吡格列酮對(duì)早期糖尿病腎病患者血Cys－C、尿 NAG、尿 mAlb 的影響〔J〕. 山東醫(yī)藥，2010，50(17):32－3.

4 陳 明，李 興.脂聯(lián)素及其受體表達(dá)的調(diào)節(jié)因素〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2007;13(8):575－7.

5 Mogensen CE，Schmitz A，Chritensen CK.Comparative renal pathophysiology relevant to IDDM and NIDDM patients〔J〕.Diabets Metabol Rev，1998;4(5):453.

6 Olivero JJ Jr，Nguyen PT，Olivero JJ，et al.The heart and diabetic nephropathy〔J〕.Methodist Debakey Cardiovasc J，2010;6(2):9－14.

7 Palmer AJ，Valentine WJ，Chen R，et al.A health economic analysis of screening and optimal treatment of nephropathy in patients with type 2 diabetes and hypertension in the USA〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2008;4(23):1216－23.

8 童俊容，何 鳳，羅正茂，等.血清NGAL和Cystatin C對(duì)糖尿病腎病早期診斷的意義研究〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010;13(38):810－2.

9 Kadowaki，Yamauchi T，Kubota N，et al.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance，diabetes，and the metabolic syndrome〔J〕.Clin Invest，2006;116(7):1784－92.

10 Shamkhlova MS，Trubitsyna NP，Katsaia GV，et al.The angiotensinⅡinhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy〔J〕.Ter Arkh，2008;1(80):49－52.

11 Makino H，Haneda M，Babazono T，et al.Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes:a post－h(huán)oc analysis of the incipient to overt:angiotensinⅡ blocker，telmisartan，investigation on type 2 diabetic nephropathy(INNOVATION)study〔J〕.Hypertens Res，2008;4(31):657－64.

12 Angiolillo DJ，Capranzano P，Goto S，et al.A randomized study assessing the impact of cilostazol on platelet function profiles in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease on dual antiplatelet therapy:results of the OPTIMUS－2 study〔J〕.Eur Heart J，2008;18(29):2202－11.

R587.2

A

1005-9202(2011)12-2188-03

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院高壓氧科

楊 生(1966－)，男，副教授，副主任醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的診治研究。

〔2011－02－10 收稿 2011－03－25 修回〕

(編輯 胡國(guó)義)