石杉堿甲治療阿爾茨海默病的療效觀察

劉 密，唐利群，李 佳

湘潭市中心醫(yī)院藥劑科，湖南湘潭 411100

石杉堿甲是一種食品添加劑，從中國石松蛇足石杉中提取。作為可能可以用于治療阿爾茨海默病（AD）的補充劑或藥物，開始逐漸受到關注。石杉堿甲的藥理作用類似于膽堿酯酶抑制劑，后者是一大類能改善大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物。早期小規(guī)模的研究顯示，石杉堿甲能改善記憶力，保護神經(jīng)元，從而可延緩阿爾茨海默病患者的認知功能減退[1]。但這需要更進一步的研究來明確石杉堿甲的真正療效和長期服用的風險。筆者通過對2006年5月～2009年10月收治的46例老年癡呆患者的治療觀察，效果顯著，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年5月～2009年10月收治入院的符合診斷標準的老年癡呆患者46例，其中，男11例，女35例；最小年齡57歲，最大81歲，平均（71.43±7.36）歲；病程最短1.5年，最長 7年，平均（3.14±1.06）年；病情程度輕度 17例，中度29例；記憶商（MQ）＜70，簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）＜23，缺血指數(shù)量表（HIS）≤4分。兩組患者在入組前均已進行血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、頭顱MRI檢查，并排除其他原因所致的癡呆。隨機將46例患者分為觀察組（23例）和對照組（23例），兩組患者性別、年齡、病程、病情程度等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

按照患者入院先后進行系統(tǒng)治療，觀察組患者給予每日服石杉堿甲膠丸0.2 mg，每日2次，口服；腦復康片0.8 g，每日3次，口服。對照組患者給予腦復康片0.8 g，每日3次，口服。兩組療程60 d，治療期間禁服抗膽堿能藥物等治療。失眠者服用佳靜安定0.4～1.2 mg/d。

1.3 觀察指標及評價[2]

入組前、療后1個月、療后2個月末測定甲式、乙式MQ、MMSE，改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、工具性日常生活能力量表（IADL）、GBS 癡呆癥狀群量表（GBS-SDS）評定療效和癡呆程度。為進一步分析藥物的作用，又測定超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化脂質(zhì)（LPO）。取空腹靜脈血3 ml，分離血清后冷凍待檢，用鄰苯三酚自氧化法測定SOD，用硫代巴比妥酸比色法測定LPO。

1.4 統(tǒng)計學方法

資料由SPSS 15.0軟件包進行統(tǒng)計處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后采用配對 t檢驗，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

觀察組23例中，有效15例（65.22%），無效8例；對照組23例中，有效10例（43.48%），無效13例；兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者療末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分與療前比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.001），表明該藥治療記憶障礙和一些癡呆癥狀效果較好，見表1。兩組患者治療后MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分比較觀察組明顯優(yōu)于對照組，說明石杉堿甲與腦復康比較療效顯著，可以改善認知障礙的癥狀，還可以改善患者的日常行為能力，見表2。

表1 觀察組治療前后認知功能評定（±s，分）

表1 觀察組治療前后認知功能評定（±s，分）

治療前治療后t值 P值時間 MQ MMSE 45.30±12.79 57.27±19.24 12.185＜0.001 15.18±3.16 19.18±5.86 8.281＜0.001 HDS-R 14.39±2.91 18.29±5.58 6.286＜0.001 IADL 22.17±4.27 18.99±5.79 8.854＜0.001 GBS-SDS 7.92±0.74 7.27±1.48 5.193＜0.001

表2 兩組患者治療后認知功能評定比較（±s，分）

表2 兩組患者治療后認知功能評定比較（±s，分）

觀察組（23例）對照組（23例）t值P值組別 MQ MMSE 57.27±19.24 49.23±15.24 6.285＜0.05 19.18±5.86 16.18±3.34 4.274＜0.05 HDS-R 18.29±5.58 16.17±3.28 3.286＜0.05 IADL 18.99±5.79 20.35±5.36 3.012＜0.05 GBS-SDS 7.27±1.48 7.65±1.02 2.973＜0.05

2.2 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化

治療前患者的SOD、LPO濃度變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)石杉堿甲治療1個月后，SOD濃度較療前明顯升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.001），LPO濃度較前明顯降低，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.001），治療2個月后上述指標仍有繼續(xù)增高或降低，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

表3 觀察組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.001

P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb)觀察指標 治療前 治療后1個月20.10±9.62 37.74±4.43 22.18±10.11*37.04±4.42*治療后2個月24.61±10.30*35.66±4.35*t值4.612 5.743＜0.001＜0.001

2.3 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化

見表4。兩組治療后SOD和LPO濃度比較見表5。

2.4 石杉堿甲藥理作用分析

石杉堿甲是由石杉科植物千層塔Huperzinaserrata（Thumb.）Trev中提取的一種生物堿，是一強效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，其作用特點與新斯的明相似，但作用維持時間比后者為長[3]。結(jié)構式見圖1。對真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制作用，抑制強度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；抑制方式為競爭性和非競爭性的混合型抑制，與單純競爭性抑制劑有顯著不同；易通過血腦屏障進入中樞，兼具有中樞及外周治療作用[4]。本品還為可逆性CHEI抑制劑，其脂溶性高，易透過血腦屏障，多分布在與學習記憶密切相關的海馬、皮層、基底節(jié)等腦區(qū)。時間-血藥濃度-海馬部位的AchE抑制率見圖2。石杉堿甲是以分子態(tài)分布的[5]。體外釋藥實驗表明，微球制劑的體外釋藥能持續(xù)約30 d，釋藥速度較均勻。穩(wěn)定性實驗表明，其微球制劑在4℃、25℃分別放置1、2、3個月后藥物含量不發(fā)生變化。石杉堿甲微球的電鏡掃描和激光共聚焦顯微鏡圖片，見圖 3、4。

表4 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

表4 對照組治療前、中、后SOD和LPO濃度變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

t值P值SOD(CI)(U/L)LPO(CI)(mmol/g.Hb）觀察指標 治療前 治療后1個月20.24±9.37 37.76±4.45 21.51±10.12*37.10±4.40*治療后2個月22.52±10.41*36.88±4.29*2.612 2.743＜0.05＜0.05

表5 兩組治療后SOD和LPO濃度比較（±s）

表5 兩組治療后SOD和LPO濃度比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

觀察組對照組t值 P值組別 SOD(CI)(U/L)24.61±10.30*22.52±10.41 2.652＜0.05 LPO(CI)(mmol/g.Hb)35.66±4.35*36.88±4.29-2.743＜0.05

3 討論

AD是一種由多病因因素參與的神經(jīng)退行性疾病[6]。目前對癡呆認知癥狀的治療尚無特效藥物，主要有對癥治療、延緩進程、改善癥狀三個方面。目前治療用藥主要有腦血循環(huán)改善劑、腦能量代謝激活劑、促進膽堿能系統(tǒng)的藥物、興奮性氨基酸受體拮抗劑等[7]。隨老年期精神疾病越來越多見，阿爾茨海默病應該引起重視。AD患者腦組織的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層額葉、枕葉、頂葉及海馬等腦區(qū)蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物的含量及海馬、梨狀核、杏仁核等腦區(qū)抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）活性明顯下降[8]。相關研究表明，β-淀粉樣蛋白（Aβ）是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的負性調(diào)節(jié)物，并且具有高強度和高選擇的性質(zhì)，具有明顯的神經(jīng)毒性作用，使氧自由基增加和降低SOD、CAT活性，并且損傷神經(jīng)細胞膜和線粒體DNA，最終產(chǎn)生氧化應激反應，所以認為Aβ與AD發(fā)病密切相關[9]。臨床認為消除Aβ毒性或減少Aβ的形成是治療AD的關鍵[10]。石杉堿甲能抑制乙酰膽堿（Ach）的分解，減少人體大腦內(nèi)Aβ聚集和沉積，從而減少膽堿能神經(jīng)元的損害。另外還促進Aβ的代謝由β分泌酶途徑向α分泌酶途徑傾斜，使Aβ生成減少，促進智能的恢復。本文中應用石杉堿甲膠丸治療療末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分與療前比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（均P＜0.001），表明該藥治療記憶障礙和一些癡呆癥狀效果較好。

石杉堿甲是從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，有很強的擬膽堿活性，是一種高效膽堿酯酶抑制劑，對良性記憶功能減退的老年人有明顯增強記憶的作用，臨床上用于治療良性記憶障礙及老年性癡呆，可以提高學習、記憶效率，療效已經(jīng)得到臨床肯定。本研究為了解石杉堿甲高效膽堿酯酶抑制劑對老年性癡呆患者療效的認知功能的影響，用腦復康作為對照進行觀察，研究顯示腦復康與石杉堿甲對阿爾茨海默病患者紅細胞和血漿內(nèi)超氧化物歧化酶（E-SOD、P-SOD）和過氧化脂質(zhì)（E-LPO、P-LPO）有較好的改善作用，石杉堿甲與腦復康比較療效顯著，可以改善認知障礙的癥狀，還可以改善患者的日常行為能力，而且不良反應較少、程度較輕，可以作為癡呆患者的一線用藥。

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