烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障功能的影響

姜志明 ，魯召欣 ，張 明 ，孫楠楠 ，張眾慧 ，楊 君 ，徐擁慶 ，李 濤 ，解 建

1.山東省千佛山醫院重癥醫學科，山東濟南 250014；2.青島市海慈醫療集團急診科，山東青島 266033

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是外科最為兇險的急腹癥之一，其起病急、發展迅速、并發癥多、病死率高[1]。近年來的研究顯示，SAP早期出現嚴重的全身性炎癥反應 綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS），隨著SIRS的發展勢必導致胰外多器官損傷，甚至多器官功能障礙（multiple organ dysfunction symdrome，MODS）的發生[2]。重癥急性胰腺炎引起腸黏膜屏障功能損害，發生腸道細菌移位，致使腸源性感染增加。胰腺壞死組織合并感染是SAP死亡的主要原因。據文獻報道，SAP的死亡80%是胰腺及胰周組織的繼發感染；而繼發感染的90%以上是腸道細菌移位所致[3]。而腸道細菌移位的主要原因在于SAP后繼發的SIRS引起的腸道黏膜屏障功能的破壞，因此如何對腸道黏膜屏障功能進行保護，預防腸道黏膜屏障損傷，減少腸道細菌移位是預防SAP進展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及 MODS 的重要措施。 烏司他丁（ulinastatin，UTI） 是治療SAP的常用藥物，UTI治療SAP的報道較多，其機制大多從對炎癥反應的抑制方面闡述，對SAP患者腸道黏膜屏障功能的保護作用的研究尚缺，筆者對烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障功能的保護作用進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年2月～2010年12月山東省千佛山醫院ICU的57例重癥急性胰腺炎癥患者，將其隨機分為治療組（29例）和對照組（28例）。治療組中，男16例，女13例；年齡35～75（58±12）歲，急性生理學和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（20±3）分；對照組中，男 16 例，女 12 例；年齡 35～75（60±13）歲，急性生理學和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（18±4）分。兩組患者治療前性別比例、年齡、APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

重癥胰腺炎診斷參照指定的標準[4]，ARDS的診斷參照2006年中華醫學會重癥醫學分會制訂的診斷標準[5]。MODS的診斷參照2008年北京市科委重大項目 “MODS中西醫結合診治/降低病死率研究”課題組制訂的標準[6]。

1.3 治療方法

兩組患者均常規給予禁食、禁水、胃腸減壓、大量補充液體、糾正電解質紊亂、抗生素控制感染、抑制胰液分泌、解痙、止痛等治療。治療組在此基礎上加用UTI 20萬U溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈泵入，每日3次，2 h泵完，7 d后改為10萬U，每日3次，總療程為14 d。

1.4 檢測方法

1.4.1 血漿D-乳酸測定 開始治療前及治療后第7、14天分別抽取靜脈血2 ml，經去蛋白后，采用酶聯紫外分光光度法檢測D-乳酸測定[7]。

1.4.2 尿乳果糖/甘露醇（L/M）值測定 開始治療前及治療后第7天、14天早晨口服10 ml乳果糖/甘露醇溶液（乳果糖2 g、甘露醇1 g），收集6 h內全部尿液，取其中20 ml，加入0.2 mg硫柳貢防腐處理后在-20℃保存。采用高效液相色譜法分別檢測尿果糖和甘露醇濃度[8]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前后D-乳酸與尿L/M水平比較

治療組治療7 d及14 d后，較對照組D-乳酸水平差異均有高度統計學意義（P＜0.01）；治療14 d后，治療組較對照組尿L/M值水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后D-乳酸與尿L/M值水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后D-乳酸與尿L/M值水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01，﹟P＜0.05

治療前D-乳酸（μg/L）尿尿治療后7 d D-乳酸（μg/L）組別 例數29 28尿L/M值L/M值治療后14 d D-乳酸（μg/L）L/M值治療組對照組11.06±1.05 10.98±1.02 0.091 4 0.090 8 6.02±1.01*8.86±0.75 0.072 1 0.074 3 3.77±0.82*7.20±0.91 0.048 0﹟0.071 3

2.2 兩組治療前后ARDS/MODS發生率

治療14 d后，治療組ARDS發生率及MODS發生率較對照組均有所降低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后ARDS/MODS發生率比較[n（%）]

2.3 兩組病死率比較

治療后28 d，治療組28 d病死率為10.3%（3/29），較對照組32.1%（9/28）有明顯降低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

在SAP發生發展中經常伴發著感染與SIRS即膿毒癥（sepsis），膿毒癥和膿毒癥導致的膿毒性休克（septic shock）、ARDS、MODS是SAP致死的主要原因。而SIRS導致腸道屏障功能破壞，進一步導致腸道細菌/內毒素移位，是導致ARDS/MODS發生的主要病理機制。腸道屏障主要包括腸黏膜機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障。嚴重損傷后的應激反應可造成腸黏膜屏障破壞、腸道菌群生態失調及機體免疫機能下降，從而發生腸道細菌移位/內毒素血癥，觸發機體過度的炎癥反應與器官損害。因此，腸道是SIRS導致ARDS/MODS的發動機，腸道因素在膿毒癥發生、發展中的作用不容忽視[9]。

D-乳酸只有在D-乳酸脫氫酶的催化下才能被代謝，哺乳動物體內只有L-乳酸脫氫酶，除腸道外機體各組織均不產生D-乳酸，所以血液中的D-乳酸幾乎全都來源于腸道。當腸道黏膜受損時，由于腸道黏膜屏障功能被破壞，大量D-乳酸就會通過受損的腸黏膜進入血液中，因此，血液中D-乳酸水平的變化可以顯示腸道黏膜屏障功能[7]。

采用尿L/M已經成為評價腸道黏膜屏障功能的重要指標。在正常情況下，尿中乳果糖和甘露醇含量極少，且不能被機體代謝，主要以原形從尿液排出。因此腸道黏膜的吸收量可以用來反映腸道黏膜的屏障功能。機械屏障是腸道黏膜屏障的結構基礎[10]，緊密連接是機械屏障的主要構成結構。乳果糖與甘露醇在腸道的吸收途徑不一樣：乳果糖是雙糖，分子量大（342），主要通過小腸黏膜細胞間的緊密連接透過腸勁膜，這也是細菌及其毒素通過腸勁膜的途徑，所以乳果糖的通透性可以反映腸黏膜的屏障功能；而甘露醇是單糖，分子量較小（182），主要通過腸黏膜細胞膜上的水溶性微孔透過腸黏膜[11]。在SIRS狀況下腸黏膜萎縮，吸收面積減少，甘露醇通過的量會減少。同時，因腸黏膜細胞間的緊密連接受到破壞，乳果糖的通過量卻會增加，這樣就會導致尿中乳果糖與甘露醇排出量比值（L/M）的增加[12]。因此，尿中乳果糖/甘露醇比值在目前監測腸道黏膜屏障功能中最為常用[13-14]。

本研究發現，經UTI治療后，患者腸道黏膜屏障功能改善，且腸道細菌/內毒素移位減輕，治療后ARDS/MODS發生率、28 d病死率降低。UTI又名尿抑制素，是從健康成年男性新鮮尿液中提取分離的精制糖蛋白，由143個氨基酸組成，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶等有抑制作用，同時具有穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，清除氧自由基、抑制炎癥介質的釋放等作用[15]。SAP患者病情加重進展為ARDS/MODS，其主要病理機制為SIRS的發生，而SAP導致SIRS主要由于胰酶、溶酶體酶對周圍組織的侵蝕導致激活機體過度的炎癥反應。SIRS導致腸道黏膜受損，尤其是腸道黏膜屏障功能受損，腸道細菌/內毒素移位后導致的腸源性膿毒癥的發生，進一步發展為ARDS甚至MODS。UTI抑制胰蛋白酶，穩定溶酶體膜，抑制了溶酶體酶的釋放，清除氧自由基，抑制炎癥介質的釋放。降低了胰周組織的侵蝕，抑制了過度的炎癥反應，降低了對腸道黏膜屏障的損害，從而降低了ARDS、MODS的發生率，降低了28 d病死率。Meakins和Marshall在1986年提出的腸道是機體最大的細菌/毒素庫，腸道是MODS發生發展的動力器官[16]，本研究也證明了兩者提出的“腸道動力學說”。

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