國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療48例晚期乳腺癌臨床觀察

陳 露

河南省商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南商丘 476100

乳腺癌是危害婦女健康最主要的惡性腫瘤之一，20世紀以來的統(tǒng)計資料表明，現(xiàn)全球每年約有130萬人被診為乳腺癌，而有40萬人死于該病。近年來其發(fā)病率還有迅速上升的趨勢。化療在乳腺癌的綜合治療中占有十分重要的地位。對晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌（Metastatic byeast cancer,MBC）缺乏切實有效的治療方案，是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因。作者采用國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療48例晚期乳腺癌，療效確切，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年6月～2009年8月，本院收治的晚期乳腺癌患者48例，年齡34～65歲，中位年齡45歲。其中46例為乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT或MRI、骨掃描、病理組織學(xué)或淋巴結(jié)針吸細胞學(xué)檢查確診，另2例晚期無法手術(shù)，經(jīng)乳腺及鎖骨上淋巴結(jié)穿刺針吸細胞學(xué)確診。所有患者均有可測量的客觀指標，臨床分期均為Ⅳ期。其中肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移6例，雙肺及肝轉(zhuǎn)移1例，胸壁復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)1例，皮膚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 0 例，胸膜轉(zhuǎn)移 4 例，ER（+）/PR（+）24 例，ER（-）/PR（-）12例，不詳 8例。 絕經(jīng)前 23例，絕經(jīng)后 25例。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌28例，單純癌17例，硬癌3例。45例為化療6周期后復(fù)發(fā)，另3例患者因無法行手術(shù)治療，經(jīng)加用CAF方案化療2周期，療效為SD，其中38例接受過蒽環(huán)類藥物化療。骨髓造血功能無明顯受損 （WBC≥4.0×109/L，HGB≥90 g/L），肝腎功能、心電圖正常；Karnofsky評分≥70分，預(yù)計生存期＞3月，可隨訪，無其他嚴重疾病。化療前均簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法

吉西他濱 1 000 mg/m2，ivgtt，持續(xù) 30 min，分第 1 天、第8天用；順鉑25～40 mg/m2，第2～4天用。 預(yù)防應(yīng)用 5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑止吐等輔助治療。至少治療2周期后評價療效，如外周血白細胞低于2.0×109/L，則每日皮下注射GCSF白細胞≥10.0×109/L；如出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，則下一療程化療藥物劑量酌情減量15%～25%。

1.3 療效判定

化療2個周期后按照WHO（1981年）制訂的抗癌藥物療效標準評價。療效分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），無變化（SD），進展（PD），總有效率為 CR+PR，臨床獲益率為CR+PR+SD，毒性分為：0～Ⅳ度[1]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

本組48例晚期乳腺癌均可評價療效，總的化療為202周期，CR 4例，PR 18例，SD 16例，PD 10例，總有效率（CR+PR）為 45.8%，臨床獲益率（CR+PR+SD）為 79.1%，中位生存期為12.1個月（2.2～51.5個月）。

2.2 毒副反應(yīng)

主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，其次為肝腎功能損傷，見表1。

表1 GP方案化療的主要毒副反應(yīng)（例）

3 討論

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位，且近年來呈逐漸升高的趨勢。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，在既往化療中多已使用植物類、蒽環(huán)類、烷化劑等，如紫杉醇或多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶等，尤其蒽環(huán)類藥物，使用率幾乎達70%～90%。其中紫杉醇或多西紫杉醇、蒽環(huán)類具有明顯的神經(jīng)毒性和心臟毒性，而蒽環(huán)類藥物的主要劑量限制性副作用是累積性心臟毒性。大多數(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，在既往化療中蒽環(huán)類藥物的累積劑量已經(jīng)較高，限制了再次使用。

鹽酸吉西他濱為核苷同系物，嘧啶類抗腫瘤藥物，屬細胞周期特異性抗代謝類藥物。其細胞毒性來源于其在細胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷 （dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP），主要殺傷處于 S期（DNA合成）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的過程。鹽酸吉西他濱進入體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為雙氟脫氧三磷酸胞苷，滲入DNA，使其斷裂，從而起到細胞毒性作用。順鉑為廣譜抗腫瘤藥物，對乳腺癌亦有較高的有效率。據(jù)國外報道[2]，吉西他濱可使部分患者血小板明顯減少，但不影響凝血功能，腫瘤患者常處于高凝狀態(tài)，故能解釋臨床無出血現(xiàn)象。本組骨髓抑制病例，通過皮下注射粒細胞集落刺激因子，均可糾正，不影響化療。臨床研究報道，吉西他濱聯(lián)合順鉑作為二線或三線治療晚期乳腺癌的方案，緩解率為22.0%～62.5%，治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌有效率為51.0%。吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌總有效率在26%～80%[3]，順鉑治療乳腺癌有效率為20%～50%[4]，當(dāng)其與其他化療藥物聯(lián)合時可克服腫瘤對其的耐藥性[5]。有研究[6]表明，初治乳腺癌標本中多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）有不同程度（50%～70%）表達，而在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中，MRP表達明顯高于初治乳腺癌患者，提示多藥物多療程化療后耐藥程度更嚴重。

本組研究結(jié)果表明，國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期乳腺癌患者緩解率高，其中CR 4例，PR 18例，SD 16例，PD 10例，總有效率（CR+PR）為 45.8%，臨床獲益率（CR+PR+SD）為79.1%，中位疾病進展時間8.5個月，中位生存期為12.1個月（2.2～51.5個月）。與國內(nèi)同類報道相近。本方案主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，這與患者已行多程化療、骨髓造血功能低下有關(guān)，但未出現(xiàn)活動性出血。上述反應(yīng)經(jīng)用粒細胞集落刺激因子、白介素-11治療均恢復(fù)正常；胃腸道反應(yīng)中惡心、嘔吐較常見，經(jīng)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松及安定相應(yīng)治療，不影響化療的正常進行。本組患者中位生存期12.1個月，中位TTP 8.5個月，說明吉西他濱與順鉑聯(lián)合能有效控制腫瘤生長、延長部分患者的生存期。

綜上所述，吉西他濱與順鉑藥物聯(lián)合應(yīng)用，在晚期乳腺癌治療中，顯示了優(yōu)良的療效，且毒副反應(yīng)可以耐受。因病例數(shù)有限，隨訪時間還不夠長，對其遠期療效及并發(fā)癥尚難做結(jié)論，有待進一步觀察。

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