平陽霉素治療口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的副反應*

汪海燕 楊宏宇 唐 璟 楊輝俊 羅 娟 王 鋒 馬平平

（1.北京大學深圳醫院口腔頜面外科，廣東深圳 518036；2.汕頭大學醫學院，廣東汕頭 515041）

血管瘤及脈管畸形好發于口腔頜面部，破壞面容、影響器官功能，若并發感染或出血還可導致較嚴重的后果，應予以積極治療。PYM聯合DXM瘤內注射是治療脈管瘤的常用方法之一，但使用該方法常會發生一系列副反應，如發熱、過敏、潰爛、出血、感染和肺纖維化以及其他全身反應等。臨床醫生在使用該方法治療血管瘤及脈管畸形時不僅要注重療效，還要密切觀察注射后產生的副反應。為了進一步了解PYM聯合DXM治療口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的療效及其對機體產生的副反應，本文對深圳北大醫院口腔頜面外科2003年2月～2009年6月應用PYM聯合DXM進行治療的血管瘤及脈管畸形病人進行了回顧分析。具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共收集病例160例，其中男50例，女110例。年齡32d～64歲不等，其中小于1歲者70例（43.8%），1～20歲38例（23.8%）。按照Waner和Suen方法[1]分類，血管瘤58例（36.3%），靜脈畸形72例（45%），淋巴管畸形14例（8.8%），其他類型16例。血管瘤生長于頰面部42例，唇部40例，腮腺區20例，舌部14例，鼻部14例，其他部位30例。瘤體最大為10.0cm×6.0cm×4.0cm，最小0.6cm×0.5cm×0.4cm。

1.2 治療方法

患者在接受治療前均詢問病史及行胸片檢查，結果正常者方可接受治療。對于較深在的瘤體可行MR了解病變范圍。按照平陽霉素8mg、地塞米松5mg和1%利多卡因2mL的比例混合后備用，根據瘤體部位、大小、深淺、患者年齡確定用量，一般注射藥劑1～3mL，每次劑量不超過8mg。對于比較局限表淺的脈管瘤可從病變周圍進針，沿水平方向進入病變處，注射藥劑直至病變腫脹變白；對于比較深在的病變應穿刺，回抽無血后再注射。注射后針孔需按壓2～3min，以防藥液外溢和出血。對病變周圍血管盡可能進行暫時性阻斷，使藥物停留在病變內更長時間。對眼瞼、唇等特殊部位的病變用藥需酌情減量。

1.3 隨訪

在患者第1次注射治療2個月后開始隨訪，最長隨訪6年，觀察瘤體大小變化、質地及表面皮膚色澤等情況。如第1次注射后效果不明顯，需多次用藥，間隔時間7～14d，3～5次為1個療程，累計劑量不超過40mg。治療半年后患者復診時再次行胸片檢查，以后每半年復診行胸片檢查1次，比較PYM治療前后胸片有無變化。

1.4 療效評價標準

治愈：經1個療程治療后，瘤體縮小90%以上，瘤體表面皮膚黏膜色澤正常，隨訪6個月以上無復發。顯效：用藥1個療程后瘤體明顯縮小（50%以上），顏色變淡，隨訪無繼續增大但未完全消退。無效：經1個療程治療后血管瘤無明顯變化或注射后稍縮小，隨訪又繼續增大。

2 結果

2.1 療效

160例患者經治療后隨訪6個月以上，未發現無效病例，有效率為100%。具體治療結果見表1。

表1 160例患者PYM混合DXM治療療效[n(%）]

2.2 副反應

所有患者注射后均發生局部腫脹，大多數患者注射后副反應輕微，多為注射針孔處滲血，經2～3min按壓后停止。34例患者注射后體溫升高（21.3%），其中1例35歲男性患者末次治療6h后伴發熱并主訴疼痛難忍，1例42歲女性患者末次注射后出現呼吸困難及發音障礙，對癥治療后癥狀緩解；1例32d男性患兒第3次治療后出現過敏性休克，主要表現為出汗、面色蒼白、脈速而弱，此后發展為肢冷、發紺，并一度失去意識，后經吸氧、激素注射等對癥處理后上述癥狀消失，意識恢復。隨訪時160例患者胸透結果均為正常或雙肺紋理稍增強，與治療前比較無明顯變化，未發生肺纖維化現象。

3 討論

上世紀80年代Mulliken和Glowacki等將血管病變分為血管瘤和血管畸形兩大類別。1995年，Waner和Suen[1]在此基礎上進行了補充和完善，將血管畸形和淋巴管畸形統稱為脈管畸形，即將脈管性病變分為血管瘤和脈管畸形兩類，脈管畸形又分微靜脈畸形、靜脈畸形、動靜脈畸形、淋巴管畸形、混合畸形等。本組患者中血管瘤58例（36.3%），靜脈畸形72例（45%），淋巴管畸形14例（8.8%），其他類型16例。

血管瘤及脈管畸形好發于口腔頜面部，血管瘤多見于嬰兒出生時或出生后不久，90%以上的血管瘤可自行消退[2]，脈管畸形一般不會自行消退，隨生長發育逐漸增大。血管瘤和脈管畸形若任其發展均可破壞面容、影響器官功能，若并發感染或出血還可導致較嚴重的后果，所以應予以積極治療。目前治療脈管性疾病的方法多種多樣，如手術治療、放射治療、激光治療、硬化劑注射、栓塞治療等。近年來國內許多地方[3，4]開始使用PYM聯合DXM瘤內注射的方法治療脈管性疾病。地塞米松（DXM）是糖皮質激素的一種，激素用于治療嬰幼兒血管瘤已經有30多年的歷史，國外許多文獻都有所報道[5]。此外，DXM還具有抗炎作用和減輕水腫作用，與PYM合用有較好的協同作用。另外注射藥物中混入利多卡因，注射時具有局部封閉和止痛作用，減輕局部疼痛。

本組160例患者使用PYM聯合DXM瘤內注射的方法治療后有效率達100%。使用該方法治療脈管性疾病常會發生一系列副反應，如發熱、過敏、潰爛、出血、感染和肺纖維化以及其他全身反應等，這可能與平陽霉素的作用機制有關。平陽霉素(PYM)為糖肽類，是一種抗癌的抗生素，無免疫及骨髓抑制作用，經研究與國外的博來霉素（Bleomycin，BLM）成分相近。1977年，Yura等[6]首先報道用BLM局部注射治療小兒囊性水瘤，取得良好效果。此后國外用BLM治療脈管性疾病，長期隨訪效果較好[7]。BLM能導致纖維生成，引起肺泡表面活性物質嚴重的異常反應—肺泡纖維素堆積，進而引起呼吸窘迫綜合征樣癥狀，最終導致肺纖維化[8]。PYM注射后易在局部積聚高濃度藥物致竇腔內的內皮細胞萎縮變性，破壞內皮細胞，血小板黏著導致血栓形成，使瘤體纖維化，從而抑制血管瘤的發展和消除瘤腔，達到治療效果。早在上世紀60年代的臨床測試中就有關于BLM肺部毒副作用（BPT）的報道，導致肺纖維化的因素可能包括累計用量、低腎小球濾過率（GFR）、年齡、補充氧氣接觸、口服藥物釋放、用藥前已有肺部疾病及肺轉移程度等[9]。BLM還具有一定的超敏性，但較之BPT少見且易于對癥治療。相較于BLM，PYM的不良反應和毒性反應較小，主要是發熱、胃腸道反應等[10]，但近期亦有口底癌用PYM化療合并肺纖維化致死的病例報告。本組患者注射后均發生局部腫脹，注射后21.3%患者體溫升高，1例患者主訴疼痛伴發熱，1例患者末次注射后出現呼吸困難及發音障礙，1例患兒出現過敏性休克，這些可能與患者年齡、注射劑量有關，應根據患者年齡、體重適當減半或加倍用藥量[10]。本組治療對象均未發生胃腸道反應或肺纖維化現象。

PYM聯合DXM瘤內注射治療脈管性疾病簡單易行且基本不受年齡限制；局部創傷小，對周邊組織無傷害；在用量合適的情況下，無瘢痕形成，不影響功能及美觀；藥物的副反應較少，是一種安全、有效的治療方法。因此，該方法值得在臨床上進行進一步的推廣，但在臨床推廣時仍要注意做好過敏等副反應的急救準備。

[1]Waner M，Suen JY.Management of congenital vascular lesions of the head and neck[J].Oncology，1995，9（10）：989-994.

[2]Good WV.Periorbital haemangiomas[J].Br J Ophthalmol，2005，89（9）：1074-1075.

[3]Liu Guolin，Yan Wei，Chen Yong，et al.The effect of pingyangmycin and dexamethasone infusing therapy on infantile hemangioma in oral and maxillofacialregion[J].InternationalJournalofStomatology，2009，36（6）：669-671.

[4]壽衛東，胡勤剛，壽柏泉，等.平陽霉素治療脈管性疾病不良反應105例臨床分析[J]. 口腔醫學研究，2006，（4）：420-421.

[5]Jefferson P，Lomenick，Kent L，et al.Prevalence of Adrenal Insufficiency Following Systemic Glucocorticoid Therapy in Infants With Hemangiomas[J].Arch Dermatol，2009，145：262-266.

[6]Muir T，Kirsten M，Fourie P，et al.Intralesional bleomycin injection（IBI）treatment for haemangiomas and congenital vascular malformations[J].Springer，2004，19：766-773.

[7]Mathur NN，Rana I，Bothra R，et al.Bleomycin sclerotherapy in congenital lymphatic and vascular malformations of head and neck[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69（1）：75-80.

[8]Izumo T，Kondo M A，Nagai A.Effects of a leukotriene B4 receptor antagonist on bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J，2009，34：1444-1451.

[9]Géraldine P，NawelM，Stéphane O，etal.Internalisation of the bleomycin molecules responsible for bleomycin toxicity：a receptor-mediated endocytosismechanism[J].Biochem Pharmacol，1999：45-56.

[10]張志愿，趙怡芳.頭頸部血管瘤與脈管畸形[M].北京：世界圖書出版公司，2007：126.