丁苯酞軟膠囊對急性大面積腦梗死患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響

崔家輝 白 鷹 唐 偉 王 怡

（大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，遼寧大連116021）

大面積腦梗死為頸內(nèi)動脈主干、大腦中動脈主干或皮層支的完全性卒中，具有起病急驟、進(jìn)展迅速、病情危重、致殘致死率高特點。目前得到廣泛認(rèn)同的治療方法是早期恢復(fù)血流的溶栓治療，由于溶栓時間窗較嚴(yán)格，因此對已經(jīng)失去溶栓治療機(jī)會的患者來說，神經(jīng)保護(hù)治療就顯得尤為重要。我們前期研究表明，NSE水平可作為急性大面積腦梗死早期診斷、判斷病情、評估預(yù)后的敏感指標(biāo)[1]。丁苯酞軟膠囊具有保護(hù)線粒體的功能，它能夠在腦缺血病理的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，尤其對缺血性腦卒中有較強(qiáng)的治療作用。本文對急性大面積腦梗死患者使用丁苯酞軟膠囊治療，并對其血清NSE水平進(jìn)行監(jiān)測，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所選病例均為2006年9月～2010年10月的入院治療的患者，發(fā)病7d內(nèi)入院，所有入選病例均符合全國第四屆腦血管病會議（1995）修定標(biāo)準(zhǔn)，全部病例均經(jīng)影像學(xué)檢查、頭顱CT或MRI檢查證實。大面積腦梗死的定義為：面積同側(cè)半球的1/2或1/3；或跨兩個腦葉以上者；直徑在4cm以上；總面積在20cm2以上者視為大面積腦梗死。排除腦出血及嚴(yán)重心功不全、腎功能不全者，嚴(yán)重肺感染、肝功異常、既往無心肌梗死、肝臟、腎臟、肌肉、腫瘤病史；將80例患者隨機(jī)分為兩組，每組40例；其中治療組男21例，女19例，年齡45～78歲，平均（64.2±13.8）歲，合并高血壓35例，冠心病（心絞痛）6例，糖尿病12例；對照組男22例，女18例，年齡47～80歲，平均（65.7±10.3）歲，合并高血壓34例，冠心病6例，糖尿病10例，兩組患者之間年齡經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后差異無顯著性（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組用疏血通注射液6mL+0.9%氯化鈉250mL靜脈滴注，1次/d；口服阿司匹林腸溶片0.1g，1次/d；阿托伐他汀鈣片20mg，1次/d。根據(jù)病情使用預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、抗感染、降血壓、降血糖藥和脫水劑，保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡治療。丁苯酞組為對照組加用丁苯酞軟膠囊口服200mg，3次/d，持續(xù)治療10d。

1.3 觀察指標(biāo)

以實驗室指標(biāo)為主，即患者空腹時測血清中NSE的含量。

1.4 檢測方法

分別采集兩組患者治療前及治療10d后急診或入院時的靜脈血5ml，立即于20min內(nèi)離心取上清液，置-70℃冰箱保存待測。另對18例對照組患者和15例丁苯酞治療組發(fā)病36h入院并存活的患者，分別于發(fā)病后36h、72h、120h和168h按上述方法收集標(biāo)本。NSE試劑盒均由瑞典CanAg Diagnostics AB提供。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，實驗步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清NSE水平比較

丁苯酞治療組和對照組在治療前血清NSE水平二者間無顯著性差異。在連續(xù)治療10d后，兩組NSE水平較治療前均有下降，且丁苯酞治療組低于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后血清NSE水平比較（±s，U/L）

表1 兩組治療前后血清NSE水平比較（±s，U/L）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 治療前 治療后對照組（n=40） 40.54±11.39 37.69±10.89丁苯酞治療組（n=40） 41.21±11.87 21.66±9.54*

2.2 發(fā)病36h入院的患者血清NSE動態(tài)變化

對33例發(fā)病36h入院的患者采用動態(tài)觀察方法，顯示對照組隨著發(fā)病時間的延長，血清NSE的含量也逐漸升高，其中NSE含量于發(fā)病后第72小時達(dá)到峰值，而后逐漸下降；而丁苯酞治療組發(fā)病后 72h、120h、168h均低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

大面積腦梗死為頸內(nèi)動脈主干、大腦中動脈主干或皮層支的完全性卒中，主要病因為高血壓、腦動脈硬化（60%）；心臟病：瓣膜病、內(nèi)膜炎、心律失常（25%～30%）；腦動脈炎：細(xì)菌、消毒、病毒、原蟲等引起的各種腦動脈炎（5%）。高血壓動脈硬化、冠心病伴房顫是老年人大面積梗死的主要原因，其病理變化為由于頸內(nèi)動脈或在腦中動脈主干等大動脈急性阻塞引起廣泛性腦梗死，伴有明顯的腦水腫；顱內(nèi)壓增高甚至發(fā)生腦疝，類似腦出血。腦梗死后中心區(qū)腦組織軟化、壞死，并開始液化，形成大的梗死區(qū)。在大面積腦梗死急性期，由于大血管的閉塞而引起以其支配腦組織區(qū)域腦血流減少，腦組織迅速進(jìn)入缺血狀態(tài)，影像學(xué)可表現(xiàn)為血管支配區(qū)域腦組織缺血壞死，臨床多表現(xiàn)為意識不清、失語、偏癱及偏身感覺障礙。臨床癥狀重、并發(fā)癥多、預(yù)后差。意識障礙重；輕則嗜睡，重則昏迷，1～2d加重，生命指征不穩(wěn)，出現(xiàn)高顱壓綜合征，嚴(yán)重時出現(xiàn)腦疝癥狀，局灶癥狀重，癱瘓、感覺障礙、失語、精神障礙等，并發(fā)癥多，肺炎、內(nèi)臟綜合征、MOF預(yù)后差，死亡率（30%）、致殘率高。

腦缺血再灌注的過程中導(dǎo)致大量的自由基產(chǎn)生，造成脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至腦細(xì)胞死亡[2]。腦缺血再灌注時，自由基對神經(jīng)元的損傷可能與下列機(jī)制有關(guān)：①損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，破壞血腦屏障[3]。②磷脂被降解，主要是細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞生物膜變性，失去功能。③神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變使得細(xì)胞膜對Na+、Ca2+以及其他大分子物質(zhì)的通透性增加，使腦細(xì)胞水腫進(jìn)一步加重。④破壞的線粒體，使能量生成產(chǎn)生障礙；溶酶體裂解并釋放出使神經(jīng)細(xì)胞自溶的溶酶。⑤促進(jìn)缺血腦組織釋放興奮性氨基酸，加速神經(jīng)元的壞死。

NSE是定位于腦灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異的蛋白質(zhì)，是腦缺血后神經(jīng)元損傷的一種重要指標(biāo)。動物研究實驗表明，腦脊液（CSF）中NSE可用來判斷腦梗死急性期腦損傷程度，如CT、磁共振成像等現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)是不能代替的[4]。血清中NSE的水平含量可能與腦損傷的程度有關(guān)，檢測NSE可一定程度上反應(yīng)腦梗死急性期神經(jīng)元的損傷程度。臨床研究表明，腦梗死患者的血清與CSF中NSE水平較對照組明顯升高，且NSE的改變與CT所示的梗死面積呈正相關(guān)[5]。Barone等[6]觀察到在腦缺血前NSE僅存在于神經(jīng)元胞質(zhì)中，缺血后梗死區(qū)的NSE便彌散分布到細(xì)胞間隙中，在對側(cè)大腦半球的血管內(nèi)也出現(xiàn)了NSE，原因是NSE從缺血損傷的神經(jīng)元漏出后經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入體循環(huán)，因此在外周血中也能測定到NSE。

表2 發(fā)病36h入院的患者血清NSE動態(tài)變化（χ±s，U/L）

作為新型抗腦缺血藥物，丁苯酞軟膠囊是一類人工合成的消旋體，活性成分為dl-3-正丁基苯酞，與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同。由于缺血性腦損傷是一個多基因、多靶點、多個病理機(jī)制參與的過程，十分復(fù)雜。動物藥效學(xué)研究顯示，丁苯酞軟膠囊可阻斷缺血性腦卒中導(dǎo)致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗死面積，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，減輕腦水腫，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用，可能與以下藥理作用有關(guān)：（1）選擇性抑制花生四烯酸（AA）及其代謝物介導(dǎo)的多種病理生理過程，提高腦血管內(nèi)皮NO和人前列環(huán)素（PGI2）的水平，從而解除微血管痙攣、抑制血小板聚集[7]。（2）丁苯酞軟膠囊直接作用于缺血區(qū)腦線粒體，保護(hù)線粒體功能與結(jié)構(gòu)，增加腦內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平，增強(qiáng)腦組織對長時間缺血耐受性，調(diào)整腦缺血狀況下腦能量的代謝平衡，從而使自由基的生成減少，縮小梗死面積，減輕腦水腫，使腦缺血區(qū)的血流量加大，修復(fù)腦缺血后神經(jīng)功能的缺損[8]。（3）本品有重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、改善側(cè)支循環(huán)、增加微血管數(shù)量、保持微血管結(jié)構(gòu)形態(tài)相對完整、增加缺血區(qū)灌注、減少梗死后出血的作用[9]。同時還可能通過抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，提高抗氧化酶活性等機(jī)制而產(chǎn)生腦保護(hù)作用，從而保護(hù)神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)功能。

本研究結(jié)果顯示，在治療前NSE水平上，治療組與對照組二者無顯著性差異（P＞0.05）。治療10d后NSE水平較治療前均有下降，治療組低于對照組（P＜0.05）。對33例發(fā)病36h入院的患者采用動態(tài)觀察方法，顯示對照組隨著發(fā)病時間的延長，血清NSE的含量也逐漸升高，其中NSE含量于發(fā)病后第72小時達(dá)到峰值，而后逐漸下降。而采用丁苯酞的治療組在發(fā)病后72h、120h、168h NSE的含量均低于對照組說明丁苯酞能夠減輕腦缺血及再灌注的損傷，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。

丁苯酞軟膠囊可能通過多途徑保護(hù)神經(jīng)元，修復(fù)神經(jīng)功能，大面積腦梗死后腦組織中的神經(jīng)元受到一定程度的損傷，丁苯酞可能對急性大面積腦梗死患者有益。

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