肺癌化療出現嚴重藥品不良反應的用藥合理性分析Δ

肺癌化療出現嚴重藥品不良反應的用藥合理性分析Δ

王曉輝1＊，吳 斌2，趙 東3，江銀鈴4，朱1

（#1.上海交通大學醫學院附屬胸科醫院藥劑科，上海市200030；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海市 200001；3.山東濰坊市坊子區人民醫院外一科，濰坊市261200；4.上海交通大學醫學院附屬胸科醫院肺內科，上海市 200030）

目的：了解并分析住院肺癌患者化療期間出現嚴重藥品不良反應（ADR）的用藥情況。方法：對2006年6月－2010年9月我院132例住院肺癌患者化療期間出現嚴重ADR病例的化療方案及合并用藥數據進行統計和分析。結果：132例患者共住院化療604人/次，嚴重ADR的發生率為39.57%（239人/次）。其中化療方案的不合理應用主要發生于肝腎功能損傷患者化療藥物的選擇上（63人/次）；聯合用藥不當主要是化療藥物與聯合應用藥物存在毒性相加（205人/次），其次是經細胞色素P4503A4酶代謝的化療藥物與其抑制劑或誘導劑聯用（180人/次）。結論：肺癌患者化療期間的聯合用藥不合理現象普遍存在，臨床醫師必須全面了解合并應用的藥物可能存在的相互作用和ADR，加強ADR監測，進一步促進肺癌化療的合理用藥。

肺癌化療；嚴重藥品不良反應；聯合用藥

近年來，隨著新型抗腫瘤藥不斷研制，其應用越來越廣泛，療效也在不斷提高，多項試驗及Meta分析證明以鉑為基礎的聯合化療對于晚期患者在延長肺癌患者的生存期、提高患者生存質量等方面優于最佳支持治療[1，2]。但是化療方案選擇不當或合并用藥不當，會影響化療的療效并增加藥品不良反應（ADR）的發生率和嚴重程度。因此，如何合理選擇藥品并降低ADR發生率是值得醫藥工作者關注的課題。本文擬就出現嚴重ADR肺癌化療患者的用藥合理性作初步的探討。

1 資料與方法

1.1 資料

資料來源于2006年6月－2010年9月期間在我院住院的132例肺癌患者資料，所有患者均住院化療2次及以上且在化療過程中出現嚴重ADR（3～4度）。ADR判定標準基于藥物毒副反應判斷標準NCI-CTC 3.0。

1.2 方法

針對患者在化療期間的合并用藥情況，根據藥理學基礎分析不合理用藥，包括藥物的吸收、轉運、代謝和排泄方面的相互作用等。查閱藥品說明書、公開發表的國內、外文獻以及公開出版的醫藥學書籍，對化療過程中的化療方案及合并用藥情況進行統計并綜合分析，所得數據用SPSS 13.0進行統計。對不同化療方案所致的嚴重ADR作Logistic分析，比較不同方案間的風險比值比（OR），P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的性別與年齡分布

發生嚴重ADR的132例肺癌化療患者中，女性50例（37.88%），男性82例（61.12%），年齡34～80歲，中位年齡57歲，平均年齡（57.38±7.89）歲，發病高峰年齡50～59歲。患者的年齡與性別分布見表1。

表1132 例肺癌化療患者年齡與性別分布Tab1 Distribution of age and gender of 132patients receiving lung cancer chemotherapy

2.2 患者基本情況及化療方案

132 例患者共住院化療604人/次，經病理組織學和（或）細胞學確診為非小細胞肺癌為109人（82.58%）。患者以晚期肺癌患者為主：Ⅳ期62人（46.97%），ⅢB期31人（23.48%），ⅢA期19人（14.39%）。NP方案應用頻率最高，159人/次，約占全部化療方案的26.32%。患者基本情況見表2（表中，N：長春瑞濱 ；P：順鉑；D：多西他賽；C：卡鉑；T：紫杉醇；G：吉西他濱；E：依托泊苷；I：異環磷酰胺）。

2.3 化療方案及嚴重ADR情況

表2 患者基本情況Tab2 General information of patients

604 人/次住院化療中發生嚴重ADR 239人/次，發生率約為39.57%，其中最常見的是骨髓抑制（212人/次），其次是消化系統毒性（胃腸道反應，38人/次）。其中4人/次為累及3個器官或系統的毒性，17人/次為累及2個器官或系統的毒性。在所有化療方案中GP方案的OR最大為1.469（95%可信區間為1.094～1.973，P＜0.05），存在統計學差異。化療方案及嚴重ADR情況見表3。

表3 化療方案及嚴重ADR情況Tab3 Chemotherapy regimens and severeADR

2.4 出現嚴重ADR的化療藥物不合理選擇情況

化療藥物不合理選擇主要發生于肝腎功能損害的患者，分別為25人/次和38人/次。化療前存在肝功能異常的25人/次中，7人/次化療后惡化，化療前存在腎功能異常的38人/次中，6人/次化療后惡化。19例老年患者（＞70歲），含鉑方案23人/次，化療后住院期間僅6人/次復查腎功能，4人/次出現腎功能異常,詳細情況見表4。

2.5 不合理聯合用藥情況

化療藥物與輔助用藥的不合理聯用最常見為藥物間存在毒性相加，占不合理用藥的53.25%；其次為經細胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯合應用，占46.75%。不合理聯合用藥情見表5、表6（表中，N：長春瑞濱；D：多西他賽；T：紫杉醇；P：順鉑；C：卡鉑；O：奧沙利鉑；A：培美曲塞）。

3 討論

本研究入選對象以ⅢA～Ⅳ期的晚期肺癌患者為主（112人，約占84.85%），化療方案以含鉑二聯方案為主，其中NP和DP最為常見，約占41.39%。由表3可以看出，在所有化療方案中GP方案的相對危險度最大，表明應用GP方案時發生嚴重ADR的可能性高于其他方案。盡管本次研究顯示NP、DP、NIP方案并不是嚴重ADR的危險因素，但是相關研究證明應用NP方案時粒細胞減少的發生率比長春瑞濱單藥化療要顯著升高（發生率為53%∶79%）。DP方案聯用會導致神經病變的危險性增加，聯用所產生的神經毒性要高于單獨應用。異環磷酰胺具有CYP3A酶自身誘導作用，與長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等通過CYP3A酶代謝的化療藥物聯用時會加速后者代謝[3]，從而可能影響療效和副反應。因此，在制訂化療方案時應該充分權衡化療藥物聯合應用的利弊。

表4 出現嚴重ADR的化療藥物不合理選擇情況Tab4 Irrational use of chemotherapeutic drugs which induced severeADR

表5 導致藥物間存在毒性相加的不合理聯用情況Tab5 Irrational drug use of combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs

表6 經CYP3A4酶代謝的化療藥物與CYP3A4抑制劑或誘導劑不合理聯用情況Tab6 Irrational drug use of the drugs metabolized by CYP3A4combined with inbibtitor or revulsant

大多數細胞毒性藥物的滅活或藥物前體激活都通過肝臟代謝，并且有不同程度的肝毒性[4]，約50%的抗癌藥物以未經處理的藥物原型或活性代謝產物形式被排泄入尿液，腎臟清除率降低會導致有潛在腎毒性藥物的劑量累積，增加腎毒性[5]。例如：當患者膽紅素升高伴有或不伴有轉氨酶升高時使多西他賽的清除率降低12%～27%，從而導致中性粒細胞減少，黏膜炎和死亡發生率升高[4]，本研究中3人/次膽紅素升高且伴有轉氨酶輕度升高的患者在應用DP方案后均出現4度骨髓抑制。另外老年患者選擇鉑類金屬絡合物時應慎重，老年人往往器官功能降低，同患多病的發生率高，對化療的耐受性降低，最近研究表明老年患者發生嚴重骨髓抑制、黏膜炎和腎毒性的風險大[6]。另外心臟供血不足、低蛋白血癥及曾用過順鉑這些都是導致ADR的危險因素，因此在選擇化療方案時也應慎重。在選擇化療藥物時要綜合考慮患者的一般情況，如是否合并其他基礎疾病、年齡、體力狀態、主要器官功能、既往疾病史及用藥史等。

表5中所列舉的呋塞米主要是順鉑水化時的聯合用藥，本研究有大約69.89%以順鉑為基礎的化療方案聯合應用呋塞米。現在國內臨床常規用等滲鹽水充分水化的辦法預防腎毒性，水化是否聯合應用利尿藥還存在爭議，因為袢利尿藥本身就可以引起急性間質性腎炎，歐洲臨床藥學會專業興趣小組（ESCP SIG）并不推薦聯合使用利尿藥（甘露醇和呋塞米）[5]。肺癌常用化療藥物經腎排泄的還有培美曲塞，因此應用鉑類制劑和培美曲塞時應盡量避免與其他存在腎毒性的藥物聯用，如非甾體抗炎藥及氨基糖苷類抗生素，以免增加ADR的發生率。患者化療期間聯合用藥種類和數量繁多是存在不合理藥物聯合應用的前提，本研究發現出現嚴重ADR化療期間平均聯合用藥10.63種，最多25種，最少4種。不合理用藥組與無不合理用藥組嚴重ADR的發生率分別為37.63%和34.71%，P＞0.05，差別無統計學意義[7]。試驗證明肺癌化療常用的藥物如長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇等主要通過CYP3A4同工酶代謝的藥物可以被CYP3A4抑制劑所抑制，從而可能加快副作用發生或增加副作用的嚴重度[3]。由表6可以看出患者輔助用藥CYP3A4抑制劑最常見為西咪替丁和奧美拉唑（分別占30.56%和50.56%），用于預防和治療化療所引起的胃腸道反應，其次為心血管藥物。存在此類聯合用藥的患者在化療期間應注意監測血藥濃度和ADR。

鑒于住院病例記錄不完整，有記錄的ADR主要為骨髓抑制和胃腸道反應，本次收集病例嚴重ADR也主要為這2類。其他常見ADR如乏力、脫發、肝腎功能損害、心臟毒性、神經毒性等，因為對患者的影響較小（如脫發）或因為ADR發生較晚患者出院后才做相應的檢查（如肝腎功能損害）。另外部分患者在住院化療期間服用中草藥制劑或其他營養品等可能會影響到患者的藥物代謝，甚至與化療藥物發生相互作用，由于沒有收集到相應的數據，也就無法統計在內。因此本研究存在一定的局限性和偏倚。

綜上所述，肺癌患者化療期間合理用藥具有很大的挑戰性，原因有：（1）抗癌藥物的治療窗窄，藥物代謝和藥效學很小的改變可能會產生嚴重的臨床結果；（2）化療藥物毒副反應預防及對癥處理合并用藥繁多；（3）患者往往存在主要器官功能異常；（4）患者經常同患多病從而進一步增加聯合用藥種類。醫師在制訂化療方案時應充分掌握所選化療藥物的作用機制、藥物的體內代謝過程、不良反應的危險因素及發生率。對必須合并應用的藥物，全面了解其可能存在的相互作用和不良反應，做到安全、有效、適當地選擇化療方案及聯合用藥。

[1] Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer：a Meta-analysis using updated data on individual patients from 52randomised clinical trials[J].BMJ，1995，311（7010）：899.

[2] Cullen MH，Billingham LJ，Woodroffe CM，et al.Mitomycin，ifosfamide，and cisplatin in unresectable non-smallcell lung cancer：effects on survival and quality of life[J].J Clin Oncol，1999，17（8）：3188.

[3] 陸國椿，胡夕春，胡曉文，等.抗腫瘤藥物的聯用與輔用[M].第1版.北京：人民衛生出版社，2009：31-33.

[4] Kathryn MF，Michael M.PartⅡ：liver function in onocology：towards safer chemotherapy use[J].Oncol，2008，9（12）：1182.

[5] Vincent LV，Jean-Baptiste R，Corinne IB，et al.Prevention of cisplatin nephrotoxicity：state of the art and recommendations from the European Society of Clinical Pharmacy SpecialInterest Group on Cancer Care[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61（6）：903.

[6] Lambros V，Emmanouel S，Athanasios K，et al.Advanced non-small-cell lung cancer in the elderly[J].J Clin Oncol，2009，5（4）：158.

[7] 千葉寬，小林カ才ル.代謝過程[J].藥局（日），1998，49（1）：53.

Analysis of Rational Drug Use in Severe Adverse Drug Reaction Cases during Lung Cancer Chemotherapy

WANG Xiao-hui，ZHU Jun
（Dept.of Pharmacy，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）
WU Bin
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）
ZHAO Dong
（Dept.of General Surgery，Weifang Fangzi District People’s Hospital of Shandong Province，Weifang 261200，China）
JIANG Yin-ling
（Dept.of Respiration，Chest Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze the drug use in lung cancer inpatients suffering severe adverse drug reactions（ADR）during chemotherapy.METHODS：A total of 132lung cancer inpatients suffering severe ADR collected from our hospital from Jun.2006to Sept.2010were analyzed statistically in respect of chemotherapy regimens and drug combination.RESULTS：132inpatients

chemotherapy for 604times，and the incidence of severe ADR was 39.57%（239cases）.The inappropriate choice of chemotherapy regimens for patients with liver or renal dysfunction mainly resulted from the selection of chemotherapeutic drugs（63cases）.The irrational drug combination were mainly seen in combined toxicity between chemotherapeutic drugs and other drugs（205cases），followed by chemotherapy drugs which were mainly metabolized by the liver through cytochrome P4503A4enzyme combined with inhibitor or revulsant（180cases）.CONCLUSION：Inappropriate drug combination is quite common during chemotherapy.Clinical physicians should be familiar with ADR and drug interaction of drug combination.ADR monitoring should be strengthened to promote rational drug use during lung cancer chemotherapy.

Lung cancer chemotherapy；Severe adverse drug reaction；Drug combination

R969.3

C

1001-0408（2011）18-1708-04

Δ上海高校選撥培養優秀教師青年教師科研專項基金（jdy08033）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤藥理。電話：021-62807084。E-mail：xxzd666@yahoo.com.cn

#通訊作者：主任藥師，博士。研究方向：腫瘤藥理。電話：021-62821990-20111。E-mail：jone_zhu@163.com

2010-09-10

2010-12-30）