左乙拉西坦對癲癇患者氧化應激系統的影響

何小明，胡婷婷，王明仲

（湖北襄陽市中心醫院/襄樊學院附屬醫院，襄陽市 441021）

左乙拉西坦對癲癇患者氧化應激系統的影響

何小明＊，胡婷婷，王明仲

（湖北襄陽市中心醫院/襄樊學院附屬醫院，襄陽市 441021）

目的：探討左乙拉西坦對癲癇患者氧化應激系統（OSS）的影響。方法：42例癲癇患者均接受左乙拉西坦單藥治療，測定其治療前與治療后4、8、12、24周血清對氧磷酶、芳香酯酶活性及氧化型低密度脂蛋白、8-羥基鳥嘌呤水平。結果：癲癇患者使用左乙拉西坦后其血清對氧磷酶、芳香酯酶活性降低，而氧化型低密度脂蛋白、8-羥基鳥嘌呤水平升高。這種變化在治療后8周達高峰。結論：左乙拉西坦影響癲癇患者的OSS，但不影響治療效果。

左乙拉西坦；癲癇；氧化應激系統

癲癇是一種由腦內神經元異常放電所致的慢性腦部疾病，其發病機制包括神經遞質失衡、離子通道異常、神經膠質細胞增生以及氧化應激損傷等。氧化應激通常在增加氧化酶或降低抗氧化酶的情況下出現，并導致體內氧自由基的代謝失衡，自由基過度增加，從而攻擊機體，造成損害。癲癇的治療首選藥物治療，但部分文獻報道抗癲癇藥物（AEDs）可能通過影響機體氧化應激系統（OSS）影響癲癇的治療效果[1]。左乙拉西坦（LEV）作為新型廣譜AEDs，是否影響癲癇患者OSS以及治療效果，目前國內尚未見報道。筆者選擇血清對氧磷酶（PON1）、芳香酯酶（ARE）活性作為抗氧化劑的標記物，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、8-羥基鳥嘌呤（8-OHG）水平作為氧化劑的標記物進行測定，以評價LEV對癲癇患者OSS的影響及其是否影響治療效果。

1 對象與方法

1.1 對象

所有患者均來自我院2007－2009年癲癇專科門診或住院治療者。入組條件：（1）所有患者均經臨床及腦電圖檢查確診為癲癇，并按國際抗癲癇聯盟關于癇性發作及癲癇綜合征的分類標準進行分類；（2）入組前3個月內發作次數≥1次；（3）排除顱內占位性病變及其他進行性神經系統疾病，無嚴重器質性疾病；（4）非妊娠或哺乳期婦女；（5）年齡≥18歲，一直未服藥或未按規律服用AEDs，且未服用抗氧化藥。入組患者共48例，因失訪、經濟原因等退出治療者6例，共42例參與分析，均為LEV單藥治療。42例患者中，男性22例，女性20例；年齡20～52歲，平均（36.6±8.2）歲；病程3個月～2年；發作類型：單純部分性發作24例，復雜部分性發作8例，繼發全面性發作6例，全面性發作4例。

1.2 方法

42例患者均給予LEV單藥治療，用藥前征得患者同意。開始劑量1000mg·d－1，分2次服用，以每2周增加1000mg·d－1的劑量逐漸加量，在4周內加量至2000～3000mg·d－1，分2次服用。入組患者觀察6個月。

1.3 觀察指標

全部患者均進行常規清醒腦電圖檢測，服藥前均進行血常規、血糖、肝腎功能檢查，服藥1個月后復查血常規、肝腎功能，以后每3～6月復查1次。觀察服藥后癲發作頻率的變化及不良反應。以LEV治療前3個月的平均發作頻率為基線，參照中華醫學會第一屆全國癲癇病學術會議制定的4級療效判定標準[2]，將治療后發作頻率的改變分為：（1）控制（發作頻率減少100%，即無發作）；（2）顯效（發作頻率減少75%～99%）；（3）有效（發作頻率減少50%～74%）；（4）無效（發作頻率減少＜50%）。根據控制、顯效、有效計算有效率。另外，分別在治療前與治療后4、8、12、24周進行血清 PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平測定。

1.4 標本檢測

空腹血液標本采集來自肘前靜脈，血清在標本采集30min內在4℃條件下3500r·min－1離心5min獲得。等分后保存在－80℃冰箱中直至測定。PON1活性采用酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法測定，試劑盒購自美國ZeptoMetrix公司，按試劑盒說明測定；以苯乙酸鹽為底物，采用比色分析法測定ARE活性；ox-LDL活性測定采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自上海榮盛生物藥業有限公司；常規方法從白細胞中提取脫氧核糖核酸（DNA），采用高效液相色譜法檢測8-OHG水平，以105鳥嘌呤水平表示。

1.5 統計學分析

采用SPSS11.5統計軟件，多組間比較采用q檢驗；血清PON1、ARE、ox-LDL濃度及8-OHG水平變化與療效關系比較采用卡方檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體療效

42例患者中，控制15例（占35.7%），顯效12例（占28.6%），有效8例（占19.0%），有效率為83.3%。

2.2 治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較

治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較見表1。

表1 治療前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比較Tab1 Comparison of serum activities of PON1，ARE and levels of ox-LDLand 8-OHG before and after treatment

表1結果顯示，LEV治療后血清PON1、ARE活性較治療前明顯降低（P＜0.01），而ox-LDL及8-OHG水平則升高（P＜0.01），這種變化在治療后8周達高峰（P＜0.01）；此后隨治療時間的延長，血清PON1、ARE活性逐步回升，ox-LDL及8-OHG水平漸下降，至治療后24周基本恢復正常水平（P＞0.05）。

2.3 血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平變化與療效關系

血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平變化與療效無顯著關系（P＞0.05）。

2.4 不良反應

42例患者中，6例出現不良反應，其中嗜睡3例（占7.1%），乏力2例（占4.8%），頭暈1例（占2.4%），未出現嚴重的肝、腎功能損害和造血系統抑制。

3 討論

3.1 LEV的優勢

癲癇是一種慢性腦部疾病，而癲癇的治療需要長時間規律服藥。傳統的AEDs多通過作用于興奮性/抑制性神經遞質或受體，或神經元鈉離子和鈣離子通道達到治療效果。而LEV作為新型廣譜AEDs，屬吡咯烷酮衍生物，為吡拉西坦類似物，其作用靶點是中樞神經的突觸囊泡蛋白2，通過提高分泌性囊泡的數量促進神經遞質釋放起作用。與傳統AEDs比較，具有較多優勢：口服吸收迅速完全，蛋白結合率低，呈線性藥動學曲線，無需血藥濃度監測；其LEV的代謝不依賴肝酶系統，輕至中度肝功能損害的患者無需調整劑量；藥物之間相互作用極少，且LEV的代謝不受其他AEDs的影響，對其他AEDs也沒有明顯的相互作用。《中國癲癇診療指南（2007年）》指出：LEV可用于部分性發作和各種類型的全面性發作的單藥治療，也可作為發作分類不確定時的選擇。另有研究表明，LEV能夠改善癲癇患者的抑郁和焦慮狀態[3]，改善癲癇患者的認知功能[4]和提高其生活質量[5]。LEV正成為難治性癲癇新的治療選擇[6]。

3.2 LEV與OSS的關系

癲癇的發病機制目前未完全闡明。研究證實，活性氧在其中起重要作用，且癲癇的持續時間與氧化損傷呈正相關[7]。以往的研究表明，部分AEDs影響癲癇患者的OSS，使用抗氧化劑作為AEDs的輔助用藥可能有助于控制癲癇[8]。但LEV對癲癇患者OSS的影響尚不清楚。本試驗結果顯示，抗氧化劑PON1、ARE活性降低，而氧化劑ox-LDL濃度及8-OHG水平升高，且這種水平變化在LEV治療后8周達高峰，隨著治療的延長，這種變化水平逐漸降低，至治療后24周基本恢復正常水平。這是國內首次報道LEV對OSS的作用，國外有相關報道，但樣本量偏小，且沒有研究其時間變化曲線[9]。部分學者報道其他AEDs可能對癲癇患者的OSS有影響，Verrotti等[10]和Karikas等[11]分別報道了服用丙戊酸鈉片對兒童和成人OSS的影響；Schulpis等則發現血漿中8-OHG水平可以作為評價丙戊酸鈉片治療的患者氧化損傷的程度[12]。Ono等則報道卡馬西平片單藥治療的患者其氧化應激發生的頻率較對照組高[13]。LEV如何影響氧化劑和抗氧化劑的活性目前尚未完全闡明，可能與藥物導致的自由基的產生有關，也可能是藥物直接作用于此類酶。但目前也有相反的報道，如Ueda等發現LEV通過降低海馬區域谷氨酸鹽含量及脂質過氧化反應程度，增加基礎的內源性抗氧化劑的作用來發揮其腦保護效應[14]。

本研究還發現，雖然在LEV治療的最初數周，出現氧化/抗氧化系統的變化，但并不影響LEV的治療效果；而且在本研究中，LEV的不良反應較少，且程度輕、容易耐受，未發現嚴重的肝腎功能損害和造血系統的不良反應，表明其不失為一種較好的AEDs。LEV到底通過何途徑影響OSS，及這種變化是否會對癲癇患者帶來其他效應，還有待于進一步研究。

[1] Kutluhan S，Naziroglu M，Celik O，et al.Effects of selenium and topiramate on lipid peroxidation and antioxidant vitamin levels in blood of pentylentetrazol-induced epileptic rats[J].Biol Trace Elem Res，2009，129（1-3）：181.

[2] 瞿治平.癲癇發作分類及藥物臨床療效評定的建議（草案）[J].神經精神疾病雜志，1980，4：248.

[3] Mazza M，Martini A，Scoppetta M，et al.Effect of levetiracetam on depression and anxiety in adult epileptic patients[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（2）：539.

[4] Zhou B，Zhang Q，Tian L，et al.Effects of levetiracetam as an add-on therapy on cognitive function and quality of life in patients with refractory partial seizures[J].Epilepsy Behav，2008，12（2）：305.

[5] Helmstaedter C，Witt JA.Cognitive outcome of antiepileptic treatment with levetiracetam versus carbamazepine monotherapy：a non-interventional surveillance trial[J].Epilepsy Behav，2010，18（1-2）：74.

[6] Abou-Khalil B.Levetiracetam in the treatment of epilepsy[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2008，4（3）：507.

[7] Freitas RM.Investigation of oxidative stress involvement in hippocampus in epilepsy model induced by pilocarpine[J].Neurosci Lett，2009，462（3）：225.

[8] Santos IM，Tomé Ada R，Saldanha GB，et al.Oxidative stress in the hippocampus during experimental seizures can be ameliorated with the antioxidant ascorbic acid[J].Oxid Med Cell Longev，2009，2（4）：214.

[9] Varoglu AO，Yildirim A，Aygul R，et al.Effects of valproate，carbamazepine，and levetiracetam on the antioxidant and oxidant systems in epileptic patients and their clinical importance[J].Clin Neuropharmacol，2010，33（3）：155.

[10] Verrotti A，Scardapane A，Franzoni E，et al.Increased oxidative stress in epileptic children treated with valproic acid[J].Epilepsy Res，2008，78（2-3）：171.

[11] Karikas GA，Schulpis KH，Bartzeliotou A，et al.Early effects of sodium valproate monotherapy on serum paraoxonase/arylesterase activities[J].Scand J Clin Lab Invest，2009，69（1）：31.

[12] Schulpis KH，Lazaropoulou C，Regoutas S，et al.Valproic acid monotherapy induces DNA oxidative damage[J].Toxicology，2006，217（2-3）：228.

[13] Ono H，Sakamoto A，Sakura N.Plasma total glutathione concentrations in epileptic patients taking anticonvulsants[J].Clin Chim Acta，2000，298（1-2）：135.

[14] Ueda Y，Doi T，Takaki M，et al.Levetiracetam enhances endogenous antioxidant in the hippocampus of rats：in vivo evaluation by brain microdialysis combined with ESR spectroscopy[J].Brain Res，2009，1266（1）：1.

Effects of Levetiracetam on the Oxidant Stress System in Epileptic Patients

HE Xiao-ming，HU Ting-ting，WANG Ming-zhong
（Xiangyang Municipal Central Hospital/The Affiliated Hospital of Xiangyang College，Xiangyang 441021，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of levetiracetam（LEV）on the oxidant stress systems（OSS）in epileptic patients.METHODS：A total of 42epileptic patients were given LEV.The activities of serum paraoxonase and arylesterase and the levels of 8-hydroxyguanine（8-OHG）and oxidized low-density lipoprotein were determined before treatment and 4，8，12，24weeks after treatment.RESULTS：The activities of serum paraoxonase and arylesterase in epileptic patients were significantly lowered，and the levels of oxidized low-density lipoprotein and 8-OHG were increased.Above changes were at their peak at 8weeks after treatment.CONCLUSION：Oxidant stress system in epileptic patients is affected by LEV，but therapeutic efficacy has not been influenced.

Levetiracetam；Epilepsy；Oxidant stress systems

R971+.6；R742.1

A

1001-0408（2011）18-1703-03

2011-02-16

2011-03-17）