1例白色念珠菌敗血癥伴腦病應(yīng)用大劑量氟康唑治療的臨床體會(huì)

黃仲義，晏妮

（1.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，上海市 200040；2.中國(guó)藥房雜志社，重慶市 400042）

1例白色念珠菌敗血癥伴腦病應(yīng)用大劑量氟康唑治療的臨床體會(huì)

黃仲義1＊，晏妮2

（1.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，上海市 200040；2.中國(guó)藥房雜志社，重慶市 400042）

目的：探討應(yīng)用大劑量氟康唑治療白色念珠菌敗血癥伴腦病的合理性。方法：結(jié)合1例白色念珠菌敗血癥伴腦病患者抗感染治療的經(jīng)過(guò)，藥師根據(jù)藥敏結(jié)果從專業(yè)角度提出應(yīng)用大劑量氟康唑治療。結(jié)果：該患者體溫、肝腎功能及血象逐步恢復(fù)正常，痊愈出院。結(jié)論：臨床藥師要用自己的藥學(xué)知識(shí)協(xié)助、輔導(dǎo)醫(yī)師給予患者最好的治療。

白色念珠菌敗血癥；腦病；氟康唑

抗菌藥物的合理應(yīng)用，要遵循最高療效、最大安全性、合理性價(jià)比的原則，如果診斷偏差、抗菌譜選擇不當(dāng)、治療方案不妥、安全性評(píng)估不足就會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物的不合理應(yīng)用，貽誤患者病情，并造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。藥師深入臨床，運(yùn)用專業(yè)的藥學(xué)知識(shí)，參與用藥方案決策，則可為抗菌藥物公正、科學(xué)、合理、公平的應(yīng)用提供保障。現(xiàn)結(jié)合1例白色念珠菌敗血癥伴腦病患者應(yīng)用大劑量氟康唑治療經(jīng)過(guò)，分析如下。

1 病例基本情況

張某，48歲，男性。患有基礎(chǔ)疾病：（1）黃疸待查；（2）膽囊結(jié)石；（3）膽囊炎。于2009年12月3日因急性膽管炎、劇烈腹痛、發(fā)熱入院。于2010年1月27日出院，出院診斷：（1）急性阻塞性化膿性膽管炎；（2）感染性休克；（3）真菌性敗血癥伴真菌性腦病（白色念珠菌）。

2 病程描述

第1階段（第1次手術(shù)）：2009年12月4日膽道鏡（ERCP）術(shù)取石，并確診急性化膿性膽管炎，放置鼻膽管，減壓引流。

第2階段（第2次手術(shù)）：患者自行拔除鼻膽管，并常規(guī)進(jìn)食后，病情加重、惡化，高熱40℃，血壓下降，臨床提示急性化膿性膽管炎中毒性休克，于2009年12月7日行第2次手術(shù)，膽總管切開取石，膽囊大部切除術(shù)，T管引流，術(shù)后1周內(nèi)病情有所緩解，但好轉(zhuǎn)較慢（包括肝功能與腸功能），腹部脹氣嚴(yán)重。

第3階段（第3次手術(shù)）：2009年12月15日因切口部分撕裂，再次切口擴(kuò)創(chuàng)及再次縫合。

第4階段：2009年12月21日起再次高熱（＞39℃），出現(xiàn)以燥狂為主的重度精神癥狀，精神科（外院）會(huì)診疑診斷為早期精神分裂癥。因患者重度腹部脹氣，腹隆似小丘，伴有高度精神癥狀狂燥，故藥師懷疑伴有真菌感染，后經(jīng)血培養(yǎng)提示白色念珠菌敗血癥。

第5階段：臨床及病原學(xué)提示白色念珠菌敗血癥后，更換抗菌藥物加強(qiáng)抗真菌治療。采用大劑量氟康唑治療后，第4日起精神癥狀明顯緩解，體溫逐步下降，周圍血象逐步趨于正常，肝、腎功能也日漸恢復(fù)，于2010年1月27日康復(fù)出院。

3 抗菌藥物使用情況

在確診白色念珠菌敗血癥前，由于病原體不明，先后應(yīng)用呋西地酸500mg，q8h；美洛西林5.0g，bid；美羅培南。后因精神癥狀停用呋西地酸、美羅培南，改用頭孢吡肟與利奈唑胺及氟康唑100mg，qd，用藥3d（2009年12月19－21日）。

明確病原體后，采用大劑量氟康唑：首日1.0g，第2～4日800mg，第5日600mg，再降至常規(guī)量400mg共9d，再降至300mg共4d，多次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后停用。

臨床及分泌液培養(yǎng)為大腸埃希菌，將第4代頭孢菌素更換為復(fù)方氧哌嗪青霉素4.5g，q6h，治療3d，再4.5g，q8h，治療8d（2009年12月25日－2010年1月4日）。

美洛西林應(yīng)用：在2009年12月7日第2次手術(shù)后12月8日起用6.0g，bid，治療10d，臨床并未見療效；后又在2010年1月12日起再用5.0g，bid，至1月16日；后調(diào)至5.0g，qd，至1月19日。這樣應(yīng)用無(wú)明確指征。

4 結(jié)果

4.1 病原學(xué)檢查

本例病原學(xué)檢查頻率基本符合要求。

4.1.1 血培養(yǎng)。2009年12月23日2次血培養(yǎng)報(bào)告均為白假絲酵母菌，提示真菌性敗血癥，后進(jìn)一步報(bào)告為白色念珠菌敗血癥，更換抗菌藥物治療，選用大劑量氟康唑治療。開始大劑量氟康唑治療第4日起共進(jìn)行6次血培養(yǎng)均為陰性。

4.1.2 傷口分泌物培養(yǎng)。2009年12月見大腸埃希菌，2010年1月14日?qǐng)?bào)告銅綠假單胞菌。

4.2 體溫曲線變化

患者體溫變化曲線見圖1。

圖1 患者體溫變化曲線Fig1 Change curve of body temperature of patient

4.3 患者肝功能變化

患者肝功能變化情況見表1（本院正常值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）：0～60U·L－1；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＜40U·L－1；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）：10～75U·L－1；堿性磷酸酶（AKP）：50～150U·L－1）。

表1 患者肝功能變化情況Tab1 Changes of liver function of patient

4.4 患者腎功能變化

患者腎功能變化情況見表2（本院正常值血尿素氮（BUN）：2.5～7.58mmol·L－1；尿肌酐（Cr）：30～110mmol·L－1）。

4.5 患者周圍血象變化

患者周圍血象變化情況見表3。

5 討論

5.1 大劑量氟康唑應(yīng)用文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)

5.1.1 療效與劑量關(guān)系。文獻(xiàn)報(bào)道在中性粒細(xì)胞缺乏和非中性粒細(xì)胞缺乏彌散性念珠菌模型中，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）/最小抑菌濃度（MIC）比值是評(píng)價(jià)氟康唑療效的最佳參數(shù)。平均氟康唑血清濃度或MIC以及抗菌藥物超MIC時(shí)間（T＞MIC）均不能預(yù)測(cè)治療效應(yīng)[1]（指復(fù)發(fā)可能性）。500例口腔念珠菌感染回顧性分析中發(fā)現(xiàn)AUC0～24/MIC＞25，有效率＞90%；相反地AUC0～24/MIC＜25，有效率降至70%[2]。77例非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌菌血癥死亡率和AUC/MIC、劑量/MIC比例相關(guān)性研究中，存活組與非存活組、劑量/MIC比值分別為（13.3±10.5）、（7.0±8.0）（P＝0.3），而AUC/MIC比值在存活組也顯示增高傾向。4個(gè)研究600例侵襲性念珠菌菌血癥回顧性分析顯示，當(dāng)AUC/MIC＞25，臨床成功率為70%；而當(dāng)AUC/MIC＜25，則僅為47%[3～5]。

表3 患者周圍血象變化情況Tab3 Changes of peripheral hemogram of patients

5.1.2 不良反應(yīng)與劑量關(guān)系。有報(bào)道39例侵襲性真菌病日劑量800～2000mg，8例伴肝功能異常，2例見惡心、嘔吐，1例見多形性紅斑。本例經(jīng)驗(yàn)提示有一過(guò)性肝功能異常，以γ-GT異常最早出現(xiàn)（3d后出現(xiàn)），持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，約3周；此外本例肝功能異常似與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本例在氟康唑治療過(guò)程中，在治療前異常腎功能逐步下降，提示氟康唑未見明顯腎功能損害，這與感染得到控制有關(guān)。雖文獻(xiàn)有報(bào)道日劑量＞2000mg時(shí)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，但本例由于感染得到控制，在開始治療后第4天，其明顯躁狂精神癥狀就得到明顯緩解。

5.2 本例抗菌藥物點(diǎn)評(píng)

本例基礎(chǔ)疾病為膽囊結(jié)石、黃疸、膽管炎，因此不應(yīng)選用呋西地酸作為抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）治療，因呋西地酸可引起黃疸而加重患者基礎(chǔ)疾病。但本例無(wú)直接MRSA感染證據(jù)，臨床也不支持MRSA感染，因缺乏實(shí)驗(yàn)室依據(jù)故不應(yīng)應(yīng)用呋西地酸及利奈唑胺。但本例不僅應(yīng)用利奈唑胺，且應(yīng)用期長(zhǎng)達(dá)10d。本例最先應(yīng)用抗菌藥物有美洛西林，雖美洛西林抗菌譜廣，在膽道中有較好分布，但本例早期病原體為大腸埃希菌，大腸埃希菌可能為耐β-內(nèi)酰胺的醫(yī)院獲得感染菌，很可能是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌株，因此選用美洛西林并不適宜，加之其半衰期短（僅為1～1.5h左右），采用每日2次給藥顯然不妥，更不宜處是在1月12日再度使用美洛西林（缺乏依據(jù)）。此外美洛西林引起機(jī)會(huì)感染發(fā)生率高達(dá)18%。另外，在出現(xiàn)精神癥狀后僅依據(jù)與藥劑科一次通電話詢問就將此精神癥狀歸諸于美羅培南，似顯較輕率，而未在造成精神癥狀原因上分析，險(xiǎn)些延誤病情。在出現(xiàn)精神癥狀后，停用美羅培南、選用第4代頭孢菌素依據(jù)不足，無(wú)明確邏輯思維依據(jù)，更未考慮此大腸病原體很可能是產(chǎn)ESBL菌株。

本例抗菌藥物選用較雜，無(wú)針對(duì)性，用藥思維不清，選藥隨意。應(yīng)用抗菌藥物必須有明確邏輯思維，需考慮下列幾點(diǎn)：①經(jīng)驗(yàn)治療中需考慮可能病原體，選用相應(yīng)抗菌藥物；②應(yīng)考慮患者全身狀態(tài)；③應(yīng)考慮選用藥物體內(nèi)分布，是否與感染器官有分布同步性；④應(yīng)考慮所選藥物最常見不良反應(yīng)，患者能否耐受及與患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)性（是否會(huì)加重基礎(chǔ)疾病）；⑤應(yīng)選用合適劑量與合適給藥方案；⑥抗真菌藥物現(xiàn)主張搶先治療。

5.3 本例醫(yī)療費(fèi)用分析

本例患者總費(fèi)用99547.85元，其中西藥費(fèi)用高達(dá)58493.20元，占總費(fèi)用的58.76%，而手術(shù)費(fèi)用為6541.20元，僅占總費(fèi)用的6.57%。所有西藥費(fèi)用中，西藥費(fèi)用主要為抗菌藥費(fèi)用，其中呋西地酸1305元，美洛西林5635元，頭孢吡肟634.80元，復(fù)方氧哌嗪青霉素3748元，氟康唑17177元。在上述藥物中僅氟康唑、復(fù)方氧哌嗪青霉素實(shí)屬必用。因此如能做到正確合理用藥，西藥費(fèi)用可下降25%。

如抗菌藥物正確應(yīng)用，則相應(yīng)住院日期可減少，治療費(fèi)用可下降。現(xiàn)住院費(fèi)用高達(dá)8300.00元，治療費(fèi)用高達(dá)4500.19元，如下降至1/3則可減少支出，治療費(fèi)用為1485.06元，住院費(fèi)可減少2739.00元，這樣整個(gè)醫(yī)療費(fèi)用僅需7萬(wàn)左右，可節(jié)約約30%。

由此可見，當(dāng)前“醫(yī)保”過(guò)度支出，應(yīng)從抓合理用藥著手，建立一支有高度業(yè)務(wù)水平的臨床藥師隊(duì)伍，協(xié)助與輔導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行藥物治療，這是當(dāng)前醫(yī)療體制改革的一個(gè)主要方面，宜及時(shí)抓好，充分重視，積極落實(shí)。

[1] Csajka C，Decostered LA，Buclin T，et al.Population pharmacokinetis of fluconazole given for secondary prevention of orpharyngral cardidiasis in HIV-positive patients[J].Eun J Clin Pharmacol，2001，57（10）：723.

[2] Andes D.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals[J].Infect Dis Clin North Am，2006，20（3）：679.

[3] Pai MP，Trunpin RS，Garey KW.Association of fluconazole area under the concentration-time curve/MIC and dose/MIC ratios with mortality in nonnertropemic patients with candidiemia[J].Antimicrob Agents Chemother，2007，51（1）：35.

[4] Takakura S，F(xiàn)ujhara N，Saito T，et al.Clinical factors as-sociated with fluconazole nesistance and short-term survival in patients with candida bloodstream infection[J].Eun J Clin Micro Infect Dis，2004，23（5）：380.

[5] Clancy CJ，Yu VL，Monis AJ，et al.Fluconazole MIC and the fulconazole dose/MIC ratio connelate with therapeutic response among patients with cardidemia[J].Antimicrob Agents Chemother，2005，49（8）：3171.

Clinical Experience of Large-dose of Fluconazol in the Treatment of 1Case of Sepsis Induced byCandida albicansComplicating with Cerebropathy

HUANG Zhong-yi
（Shanghai Jing’an District Central Hospital，Shanghai 200040，China）YAN Ni
（China Pharmacy Publishing House，Chongqing 400042，China）

OBJECTIVE：To investigate the reasonability of large-dose of fluconazol in the treatment of sepsis induced by Candida albicans complicating with cerebropathy.METHODS：Based on the treatment experience of 1case of sepsis induced by Candida albicans complicating with cerebropathy，pharmacist put forward therapy of large-dose of fluconazol according to drug sensitivity test.RESULTS：Body temperature，liver and kidney function and hemogram of patients recovered gradually.The patient was cured to leaving hospital.CONCLUSION：Clinical pharmacists should guide and assist physicians to provide good therapy for patients using their knowledge of pharmacy.

Sepsis induced by Candida albicans；Cerebropathy；Fluconazol

＊主任藥師，教授。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。電話：021-67685150。E-mail：huangzhy@shtel.net.cn

R978.5；R969.3

C

1001-0408（2011）18-1635-04

2010-03-10）