白細胞介素－6作為腫瘤標記物在卵巢癌診治中的意義①

于 琳，光曉燕，張瑞女

(北京大學深圳醫院婦產科，廣東 深圳 518036)

卵巢癌是常見的危害女性健康的婦科惡性腫瘤之一，發病率居女性生殖系統三大惡性腫瘤的第三位，但由于發病隱匿、早期診斷困難、易復發、多數患者發現時已是晚期、腫瘤轉移、治療耐藥等特點，死亡率卻是最高，嚴重威脅婦女生命。近年來由于手術治療的改進、抗癌藥物的發展以及卵巢癌的篩查與早期發現［1］，使I期卵巢癌的5年生存率由75%升至90%以上，晚期患者由15%升至30%［2］，表明不僅卵巢癌的5年生存率隨分期不同而異，而且早期診斷和早期治療至關重要，本研究通過對血清IL－6、CA125的聯合檢測，探討IL－6作為一種新的腫瘤標記物在卵巢癌早期診斷、病情檢測及治療中的意義。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究組:2008－03－01日至2010－03－01日期間北京大學深圳醫院婦科收治的未接受治療的原發性卵巢癌患者30例，年齡25－66歲，平均年齡(47.9±10.2)歲。按FIGO(2000年)手術病理分級標準，臨床I期9例(30%)，臨床Ⅱ期6例(20%)，臨床Ⅲ期10 例(33.3%)，臨床Ⅳ期5 例(16.7%)。

1.1.2 對照組:同期非卵巢癌患者及正常健康婦女共40例。

1.1.2.1 卵巢良性腫瘤10例，年齡17－52歲，平均年齡(33.6±12.3)歲。卵巢漿液性囊腺瘤 6例(60%)，實性成熟畸胎瘤扭轉2例(20%)，皮樣囊腫2例(20%)。

1.1.2.2 子宮內膜異位癥10例，年齡22－41歲，平均年齡(27.6±7.9)歲，按 AFS(1985 年)修正子宮內膜異位癥分期法，臨床Ⅱ期2例(20%)，臨床Ⅲ期5例(50%)，臨床Ⅳ期3例(30%)。

1.1.2.3 其它婦科惡性腫瘤10例，年齡29－67歲，平均年齡(37.4±12.8)歲，按 FIGO(2000年)手術病理分級標準，宮頸癌臨床IA1期5例(50%)，臨床IA2期3例(30%)，子宮內膜癌臨床IAB1期1例(10%)，子宮肉瘤臨床IAa1期1例(10%)。

1.1.2.4 健康對照婦女10例(體檢中心自愿入組檢查者)，年齡25 －35歲，平均年齡(29.9 ±4.1)。

全部研究對象入組前未接受任何治療，無嚴重心、肺、肝、腎、血液及其他器官功能不全，不合并急、慢性感染性疾病，近期無手術史，不合并自身免疫性疾病或內分泌疾病。各組研究對象入院后經B超、CT、MR及術后病理檢查確診。卵巢癌患者治療結束后隨訪，1年后腫瘤復發2例，投稿時無死亡病例。

1.2 標本采集及檢測

1.2.1 標本采集:研究組患者術前、術后1周、第1－4次化療開始前1d空腹抽靜脈血6mL，均分兩管，分離血清，一管直接送醫院檢驗科檢測CA125，要求樣品無溶血、無黃疸、無脂血、無凝塊纖維、無污染。另一管以3000r/min離心10min，取上清液分置1mL eppendorf管，－18℃冰箱保存送中心實驗室待檢，整批專人測定。

1.2.2 試劑和儀器:CA125測定采用化學發光法(CMIA)，試劑盒由美國雅培公司提供，陽性界定值為＞35.0U/mL，具體操作按說明書。IL－6水平測定采用雙抗體夾心ELISA法，試劑由深圳晶美生物工程公司提供。根據標準品濃度制作標準曲線，分光光度儀測定450nm光密度值，求出IL－6濃度，所測OD值按下述公式計算結果:S/N=樣品OD值/陰性對照OD值均值，陽性界定值為S/N≥2.1pg/mL，具體操作按說明書。

1.3 統計學方法:采用 SPSS17.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差表示，采用方差分析，計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 手術前、后兩組血清IL－2、CA125表達見表1。

2.2 術前血清IL－6、CA125表達與卵巢癌、其他婦科惡性腫瘤臨床分期的關系見表2。

2.3 卵巢癌化療1－4療程后血清IL－6、CA125表達見表3。

2.4 IL－6、CA125聯合檢測卵巢癌的診斷意義見表4。

3 討論

3.1 卵巢原發性惡性腫瘤中，60% －90%是卵巢上皮性癌(卵巢癌)，是最常見的一種類型，惡性程度比間質性腫瘤高，治療效果也遠不如生殖細胞癌。此種腫瘤發展迅速，不易早期診斷。治療方面雖然通過手術、化療或放療可以獲得一定療效，但仍然很不滿意，只能改善2－3年的近期存活率，5年存活率始終停留在30%左右，所以卵巢癌發病率高而存活率最低，是婦科癌瘤領域中特別在預后方面最有待研究和提高的一種腫瘤。

表1 手術前、后兩組血清IL－2、CA125表達

表2 術前血清IL－6、CA125表達與卵巢癌、其他婦科惡性腫瘤臨床分期的關系

表3 卵巢癌化療1－4療程后血清IL－6、CA125表達

表4 IL－6、CA125聯合檢測卵巢癌的診斷意義

3.2 迄今為止，還沒有發現任何一種腫瘤標志物Tumor marker為某一種獨特的腫瘤所專有，而常常是在幾種腫瘤中都可以測出，但又在大多數其他類型的腫瘤中并不存在，各組不同類型的腫瘤具有各自不同的專有性較強的標志物，這項標志物常常也可少量的存在于其他類型的腫瘤或疾病中。有關卵巢癌的監測有多種腫瘤標志物可供檢測，其中大量的臨床資料表明，80%以上的卵巢癌患者血清中存在CA125，說明CA125是一種與卵巢癌密切相關的抗原，是卵巢癌最重要的腫瘤標記物，在其診斷、療效判斷、估計復發、評估預后等方面發揮重要的作用。Crump等研究在各種生理條件下［3］，非婦科疾病、婦科良性疾病均有CA125升高，如本研究所顯示對照組中子宮內膜異位癥患者血清CA125濃度為45.76±10.12 U/mL高于正常對照值。在早期卵巢癌患者中，CA125陽性率僅為50%［4］。Benjapibal等［5］的研究相比:當 C A125 ＞35U/mL作為陽性判斷標準時，其預測卵巢癌的靈敏度、特異度及標準性分別為:83 1%，39.3%及60.7%，陽性預測值57%，陰性預測值70.6%，假陽性率 60.7%，假陰性率16.9%，有些差異。單一血清CA125不宜單獨用做卵巢癌早期的篩查。

3.3 近年來，隨著分子生物學和現代免疫學的發展，細胞因子與腫瘤之間的作用機制越來越清楚，為了解腫瘤的發生、轉移提供了新的思路。IL－6在免疫調節、血細胞生成、炎癥和腫瘤發生方面發揮重要的作用，在抗感染、自身免疫疾病及腫瘤免疫治療等方面亦有重要作用，尤其是其與腫瘤生長的密切作用，使之成為抗腫瘤治療中重要的細胞因子之一［6］。本文通過動態觀察卵巢癌治療前后IL－6值的變化，發現卵巢癌患者IL－6血清值術前明顯高于對照組，術后及化療后逐漸降低(P＜0.05)。IL－6作為細胞因子，可以刺激卵巢癌細胞增殖，本文也顯示血清中IL－6水平與卵巢癌分期存在正相關(P＜0.05)，用于評估預后有參考意義。

3.4 本研究結果發現，IL－6、CA125測定的結果對診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為:81.33%、84.79%;70.66%、79.98% ，提示 IL －6、CA125 是卵巢癌定性診斷的良好指標。兩者聯合檢測時，診斷的敏感性為92.01%，明顯優于單項檢測(P＜0.05)，對卵巢癌的定性診斷更有意義。

［1］Moore RG，Mac Laughlan S，Bast RCJr.Current state of biomarker development for clinical application in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2010，116(2):240 －245.

［2］Hensley ML.A stepforward for two－step screening for ovarian cancer［J］.Clin Oncol，2010，28(13):2128 － 2130.

［3］Crump C，Mclntosh MW，Urban IV，et al.Ovarian cancer tumor marker behavior is asymptomatic healthy woman:implications for screening［J］.Cancer Epidemoiol Biomarkers Prey，2000，9(10):1107.

［4］馬永紅，楊麗春，劉愛敏，等.超聲聯合腫瘤標記物在卵巢良惡性腫瘤中的鑒別診斷價值［J］.昆明醫學院學報，2009，30(1):91 －94.

［5］Benjapibal M，Neungton C.Pre－ operative prediction of serum CA125 level in women with ovarian masses［J］.Med Assoc Thai，2007，90(10):1986.

［6］Grivennikov S，Karin M.Autocrine IL － 6 signaling:a key vent in tumorigenesis［J］.Cancer Cell，2008，13(1):7 －9.