低劑量雌激素在絕經后骨質疏松癥防治中的作用

趙雪芳，李惠玲，趙銀卿，林艷芳，黃務容

(廣東省江門市新會區婦幼保健院，廣東 江門 529100)

雌激素缺乏是絕經后婦女骨丟失的主要原因。性激素替代治療(HRT)能有效預防絕經后骨質疏松癥的發生。但雌激素有可能增加子宮內膜病變及乳房癌的發生。因此，為探討不同劑量雌激素對絕經后骨質疏松癥的影響，尋求性激素替代治療有效且安全的最低劑量，我們對90例絕經婦女進行了為期1年的臨床觀察，現報道如下:

1 對象與方法

1.1 對象:選擇我院門診2009年4月至2010年2月因骨痛就診的絕經后病人90例，年齡46－65歲，自然絕經不超過4年，子宮完整的婦女，并排除:①慢性疾病:腎病、肝病、甲旁亢、甲亢、高催乳素血癥、卵巢切除、風濕性關節炎、強直性脊柱炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤、非創傷性骨折;②糖皮質激素、抗癲癇藥、氟化物、利尿劑、骨代謝藥物和雌激素治療等用藥史。

1.2 方法:90例絕經＜4年的婦女被隨機分為三組(每組30例)，A組給予倍美力(惠氏制藥有限公司)0.3 mg+鈣爾奇D片(惠氏制藥有限公司)1g/d;B組給予倍美力0.625mg+鈣爾奇D片1g/d;C組給予安慰劑 +鈣爾奇D片1g/d;連續用藥1年。A、B兩組每半年口服孕酮100mg/d兩周。

1.3 骨痛臨床癥狀判斷:骨痛程度以分值遞減法判斷:疼痛不能忍受為3分，疼痛明顯為2分，有疼痛感1分，疼痛消失為0分。經治療后遞減2分為顯效，遞減1分為有效，無變化為無效。

1.4 觀察指標:所有患者用藥前、用藥后1年分別用超聲骨密度儀檢測骨密度，并檢查骨代謝生化指標、子宮內膜增厚、陰道流血情況和乳房癥狀。骨密度檢測用意大利生產GK DTU－one超聲骨密度儀檢測跟骨的骨密度;血、尿生化指標測定均采用日立7080型全自動生化儀完成;使用B超監測乳腺;使用B超測量子宮體積及子宮內膜厚度，如子宮內膜厚度≥5mm時行內膜活檢;陰道細胞涂片細胞學的取材采用宮頸刮片法。

2 結果

2.1 三組病人一般情況比較，見表1，三組病人在年齡、身高、體重、體質指數(BMI)、產次、絕經年限方面均無顯著性差異(P＞0.05)。

表1 三組病人的一般情況比較

表2 三組病人骨痛臨床癥狀治療結果比較 (n)

2.2 三組病人骨痛臨床癥狀治療結果比較，見表2，經過1年的治療三組病人骨痛臨床癥狀均有改善，A組患者有效率為21/30(70.00%)，B組患者有效率為22/30(73.34%)，C 組患者有效率為 14/30(46.67%)，A、B兩組的有效率較C組呈顯著性差異(X2=0.035，P ＜0.05)。

2.3 三組病人骨質疏松指標結果比較，見表3，治療前三組跟骨的定量超聲骨質測量中超聲振幅衰減平均值(BUA)和超聲傳播速度(SOS)基線值無差別，治療后A、B兩組骨密度的改變率在各組間均無顯著意義的正向效果，C組BUA和SOS的變化與用藥前相比，差異有顯著性(P＜0.05)。三組間骨代謝指標血清堿性磷酸酶(ALP)，及留晨尿測尿鈣、肌酐及羥脯氨酸所得的尿鈣/肌酐比值、尿羥脯氨酸/肌酐比值的改變率在各組間均無顯著意義(P＞0.05)。A、B組尿鈣/肌酐、尿羥脯氨酸/肌酐比值的改變與用藥前相比，差異有顯著性(P＜0.05)。治療期間，各組均無新發骨折發生。

表3 三組病人骨質疏松指標結果比較

2.4 安全性指標和副作用:各組用藥后肝腎功能均無異常，對體重和BMI的改變均未呈現一致的降低或升高，治療后超聲子宮內膜厚度≥5mm者共7人次，行子宮內膜活檢7人次，A、B、C組活檢率分別為2人次(3.34%)、4 人次(13.34%)、1 人次(3.34%)，均無內膜病變。子宮內膜和乳腺體層厚度的變化在各組間無顯著性差異(P＞0.05)。陰道細胞抹片無一例發現癌細胞。三組患者一年中均無陰道流血發生。

3 討論

絕經后婦女的卵巢功能減退，骨組織失去雌激素的保護作用，使骨轉換率明顯升高，骨吸收增多，骨丟失加速，此過程可持續5－10年，尤以絕經后的前3年骨丟失速度最快。當絕經后婦女的骨量減少，骨密度(BMD)值低于骨峰值2.5標準差(SD)以上即為絕經后骨質疏松(PMOP)，因此雌激素缺乏是PMOP骨丟失加快的重要因素。雌激素作為預防、治療PMOP最有效的藥物，得到了廣泛的臨床認可，加拿大骨質疏松學會(OSC)主持的《加拿大骨質疏松診斷與處理2002年臨床指南》建議:HRT是預防性治療絕經后骨質疏松(postmenopausal osteoporosis，PMO)的一線方式(建議力度A級)，HRT是治療PMO的二線方式(建議力度D級)［1］。但長期使用的副作用也一直困擾著人們。“婦女健康初始行動”(the Women＇s Health Initiative，WHI)的結果顯示健康絕經后婦女使用雌激素加孕激素治療5年2個月后，雖然髖部骨折發生率有所下降，但冠心病、腦卒中、肺栓塞、乳腺癌的發生率卻增加，因而2002年5月31日宣布原定8年半的WHI研究予以終止［2］。然而，國外51個流行病研究中心對數以萬計的HRT與腫瘤發生率相關研究中發現，50－70歲婦女盡管隨著HRT時間的延長，乳腺癌發生率有增高趨勢，但由于乳腺癌屬低級別腫瘤，死亡率并沒有增加［3］。近年來，雌、孕激素聯合應用使得發病率及病死率均未見異常，兩者均可使冠心病的發病率及病死率顯著降低，結腸、直腸癌及癡呆的發病率下降［4］。多數研究指出HRT的副作用與劑量及用藥時間有關，為減少副作用，國內外學者都致力于尋找最低、有效、安全劑量，并認為采用天然、小劑量HRT更符合生理規律。歐美女性絕經后服用結合雌激素，劑量最初為2.5 mg/d，后改為 1.25 mg/d，0.625 mg/d。1987 年，Mishell提出每日可僅用0.3mg的極小用量［5］。之后多個研究亦證實多種低劑量雌激素可有效減緩PMOP［6－8］。有專家指出，WHI治療組年齡偏高，可能是影響其結果的因素之一，在絕經早期預防性用藥，補充性激素效果最佳。本研究結果顯示，治療1年后，三組骨痛癥狀均有改善，HRT的兩組療效較單純補鈣組效果更顯著(P＜0.05)。單純補鈣組1年后骨密度呈輕微下降，可見PMOP呈高發性，單純的補鈣并不能防止骨質疏松的發生，用HRT治療1年后的A、B兩組骨密度值雖無顯著提高，但有正向變化，說明骨量未繼續丟失，隨著HRT時間延長，能否繼續保持骨量或進一步增加骨量，將是我們下一步積累資料和研究的方向。

血ALP可反應骨的形成活動;尿鈣/肌酐、尿羥脯氨酸/肌酐比值可反映骨的吸收活動。本研究結果顯示，三組病例治療后ALP水平變化不大;A、B組尿鈣/肌酐、尿羥脯氨酸/肌酐比值均有下降。提示HRT對PMOP的骨形成作用較小，可能通過抑制骨吸收，減少骨質丟失，達到減緩骨質疏松的發生。兩組HRT病例在1年的觀察中的肝腎功能、子宮內膜的B超檢查及乳腺厚度與對照組差異無顯著性意義。陰道脫落細胞無癌細胞發現，亦無陰道流血發生。

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