調強放療結合腔內放療同步化療治療中晚期宮頸癌的臨床觀察

林曉丹 石興源 周同沖 張偉軍

調強放療結合腔內放療同步化療治療中晚期宮頸癌的臨床觀察

林曉丹 石興源 周同沖 張偉軍

目的研究調強放療、腔內治療并同步化療治療中晚期（ⅡB—ⅢB）宮頸癌的療效及毒副反應。方法選擇宮頸癌患者60例，隨機分為調強組（調強放療，腔內放療結合同步化療，30例），常規組（常規四野箱式外照射，腔內放療結合同步化療，30例）。治療方法：調強組給予56～60 Gy劑量，常規組予50～54 Gy盆腔照射。腔內放療：A點給予5 Gy/次，2次/周，共6～8次。所有病人接受多西他賽和順鉑同步化療，每3周一次，共3個療程。比較臨床療效和急性、晚期毒副反應。結果兩組病人資料類似。中位隨訪時間是47個月。調強組與常規組的1,2,3年生存率分別為90.0%，86.7%，80.0%以及86.7%，70.0%，60.0%；兩組比較差異沒有顯著性(P＞0.05)。調強組中有7例（23.33%）患者復發，常規組有17例（56.67%）復發，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。常規組中3,4級急性和晚期消化道反應和泌尿道反應的發生率比調強組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。血液骨髓毒副反應的比較，兩組結果相似。結論調強放療結合腔內放療并同步多西他賽、順鉑化療，是治療局部晚期宮頸癌有效的方法。

調強放療 腔內放療 宮頸癌 同步化療

放射治療是治療中晚期宮頸癌的首選方法。近20年Ⅱ期、Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%～70%和30%～50% 之間。在放療失敗的患者中，70%是盆腔內復發，其中60%是宮旁復發，近40%局部復發（1）。調強放療技術在宮頸癌治療上的應用，改善了靶區和正常組織的受照劑量關系，具有分別調節腫瘤靶區和鄰近危險器官(OAR)劑量強度的獨特優勢，在給予不規則臨床靶區(CTV)精確劑量照射的同時，可減少小腸、直腸、膀胱等的受量，達到提高腫瘤控制率、減少并發癥的目的 。而隨著化療藥物的發展，同步放化療治療中晚期宮頸癌越來越受到重視。多個隨機對照研究證明，含順鉑的同步放化療方案能明顯改善生產率，使死亡危險下降30%～50%，美國國家癌癥研究所已將順鉑為基礎的同步放化療列為局部晚期宮頸癌的標準治療(2)。我們對2004年9月～2006年5月收治的60例中晚期宮頸癌病人進行隨機分組，以研究調強放療結合后裝放療，同步多西他賽聯合順鉑化療的方法，觀察近期療效及毒副反應。

資料與方法

1.一般資料：入選條件：我院初診，全部病例經病理學診斷證實，臨床確診的中晚期宮頸癌患者；年齡≤70歲，卡氏評分≥70；一般情況良好，心、肝、肺功能正常。60例患者隨機分為調強組（調強放療結合后裝放療，同步多西他賽聯合順鉑化療組）和常規組（全盆前后野結合后裝放療，同步多西他賽聯合順鉑化療組）各30例，兩組臨床資料見表1，經一致性檢驗，無統計學差異（P＞0.05）,具有可比性。

表1 兩組患者一般資料對比（例）

另：調強組中有3例腹主動脈旁淋巴結轉移，常規組有2例。

2.治療方法

1.1 儀器設備：西門子公司生產的PRIMART電子直線加速器；拓能公司適形調強放療計劃系統(WiMRT)及配套立體定向設備；MedTec公司的熱塑成型體膜；Farmer 2620劑量儀及0.6CC指形電離室及30cm X 30cm×30cm標準水模體。放療記錄驗證網絡系統為LANTIS V5.0。

1.2 調強放療方法：患者定位前排空小便后服用泛影葡胺，再喝1000毫升水，適當充盈膀胱。仰臥于體膜架上，交叉握肘上舉，體膜固定盆腹腔，將定位激光對準體膜上選定的體表參考點，放置標志物，平靜呼吸下CT增強掃描，層厚為3mm，掃描范圍T11上緣至坐骨結節下緣下5cm，掃描后將圖像傳至放療計劃系統工作站。放療醫生及影像科醫生一起逐層勾畫皮膚、靶區及周圍重要危及器官，GTV包括腫瘤原發病灶，病理腫大淋巴結。在GTV基礎上外放0.5-1.0cm形成CTV,包括GTV、子宮、子宮旁組織和陰道上部(陰道無受侵者包括陰道上1/2；陰道受侵者包括全陰道)、陰道旁組織、髂總、髂內外、閉孔、骶前組淋巴結及盆腔淋巴引流區。考慮擺位誤差及膀胱、直腸充盈程度后，確定宮頸癌PTV， CTV外擴PTV時，左右方向為0.5 cm，頭尾方向為1.0 cm，前后方向為0.7-1.0cm,設立5—9個非共面照射野。計劃完成后與物理師共同評價DVH及等劑量曲線。要求：95% 以上PTV 被處方劑量覆蓋，靶區最大和最小值不超過處方劑量的10%，CTV內尤其是GTV 內無冷點，PTV 外無熱點，直腸前壁及膀胱后壁無劑量熱點。處方劑量40Gy，2Gy/次/日，5次/周，直腸及膀胱D30%＜30Gy、D50%＜25Gy,小腸D30% ＜25Gy、D50%＜20Gy ，小腸最高劑量限制在40Gy。完成40Gy處方劑量照射后，再次CT掃描定位，按退縮后的腫瘤大小勾畫靶區，重新設計IMRT計劃，加量16-20Gy。總體要求直腸V40＜40%，膀胱V40＜40%，小腸V30＜40%。Ir192腔內后裝治療從第四周開始，2次/周，每次A點劑量5Gy，共6-7次，后裝治療當天不行外照射，腔內照射時用紗布填塞陰道，使其充分擴張，減少膀胱、直腸、尿道的放射損傷。

1.3 常規放療方法：全盆四野箱式照射野。DT：2 Gy/次，每周5次，大野完成30 Gy后，中間擋鉛(擋鉛寬3-5 cm)，加量24 Gy/12次。腔內后裝方法與調強組相同，每次A點劑量5Gy，共7-8次。

1.4 化療方案：多西他賽80 mg/m2 ,D1；順鉑70mg/m2 ,D1；21天為l周期，全程化療3個周期，行同步放化療。每周期化療前1天開始水化，并預防急性過敏反應，多西他賽靜脈注射時監測生命體征。每周復查血常規，白細胞低于正常者隨時復查，給予G-CSF支持治療。

3.觀察指標：治療結束后三月，根據治療前后CT、MRI的改變進行評價。采用WHO腫瘤近期療效標準評定， 以CR+PR計算近期有效率。1、2、3年生存率，生存時間從第1次化療開始至末次隨訪或死亡為止。毒性反應評判按照RTOG標準。

4.隨訪與統計方法：所有病例在治療結束1年內每3個月隨訪1次，1年以上每6個月隨訪1次至2009年10月，常規組失訪1病例，按死亡計算，隨訪率98%，隨訪時間39-59月，中位隨訪時間47個月。統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用ⅹ2檢驗，兩樣本均數之間的比較采用t檢驗。

結 果

1.近期療效 調強組與常規組近期有效率相似（表1），分別為96.7%（29例）與86.7%（26例），ⅹ2值為0.873，P＞0.05。

表1 兩組病人近期療效對比

2.遠期生存 調強組與常規組的1,2,3年生存率分別為：調強組90.0%，86.7%，80.0%與常規組的86.7%,70.0%,60.0%。其中1,2，3年生存率比較，P＞0.05,差異沒有統計學意義（表2）。我們比較盆腔內復發情況：調強組2年內有4例復發，常規組10例，比較兩組ⅹ2值=3.416，P＜0.05。3年內調強組有7例，常規組有17例，比較兩組ⅹ2值=6.944，P＜0.05（表3）。

表2 兩組1、2、3年生存率比較

表3 兩組盆腔復發例數比較

3.放療反應：兩組患者毒副反應主要為胃腸道、泌尿系統、血液學毒性反應。對放療早期并發癥，我們觀察內容包括上消化道癥狀的厭食、惡心、嘔吐；下消化道的大便次數增多、粘液便、腹痛、腸瘺、腸穿孔、腸梗阻；泌尿道的尿頻、排尿困難、血尿、膀胱梗阻等癥狀。晚期損傷除了腸道與膀胱反應，還要觀察腎功能，血液毒性反應。急，慢性放射損傷采用RTOG/EORTC評分標準評定，除了常規組有2例4級下消化道反應（腸梗阻）外，兩組未出現其它4級毒性反應，結果見表（4,5，6）。急性上消化道反應兩組都以輕度惡心、嘔吐反應為主，調強組與常規組比較沒有明顯差異，P＞0.05。兩組急性下消化道反應和泌尿道反應比較，常規組出現的毒副反應明顯較調強組多。調強組3級下消化道反應發生率6.67%，沒有4級毒性反應，對比常規組的為26.67%,6.67%。兩組比較差異有統計學意義。尿頻，排尿困難癥狀比較，調強組為13.3%，常規組為36.7%，P＜0.05。血液毒性反應比較，兩組差異沒有統計學意義。晚期并發癥調強組有4例輕度放射性直腸炎，沒有出現2,3級毒性反應，常規組有11例輕度放射性直腸炎，2例中度放射性直腸炎，兩組比較差異有統計學意義(ⅹ2值=6.648 P＜0.05)；放射性膀胱炎調強療組6.67%，常規組為26.7%，兩組比較差異有統計學意義(ⅹ2值=4.320 P＜0.05)。

表4 兩組急性下消化道反應比較

表5 兩組急性泌尿道反應比較

表6 兩組上消化道反應及骨髓血液毒性反應比較

討 論

含鉑類同步放化療方案治療中晚期宮頸癌的療效較單一放療方案的改善已基本得到認可。但常規照射方法結合化療所產生的毒副反應還是很明顯，在提高腫瘤劑量的同時，也增加了正常組織的劑量，這是盆腔照射劑量受限的主要原因之一。調強放療(IMRT)較三維適形放療而言具有更多的優點，是以物理手段，根據腫瘤靶區的形狀，通過調節和控制射線在照射野的強度分布產生不同劑量梯度來提高腫瘤靶區劑量，給予腫瘤組織以高劑量，而減少對腫瘤鄰近的正常組織器官照射劑量。在劑量學論證上國內外已有較多相關文獻報道，Roeske(3)報道了常規放療和強調適形放療(IMRT)在10個腫瘤患者的經驗，表明在靶區的全適度和保護正常組織方面效果相當明顯。Portelance(4)等對宮頸癌患者采用IMRT治療，其結果與Roeske結果一致。我院的張書旭（5）對宮頸癌調強放療和三維適形放療劑量對比研究，IMRT時膀胱、直腸、陰道所受平均劑量分別只有3D—CRT的l9.5%、64.5%和61.O%。靶區平均受照劑量略高于3D—CRT。孔蕾（6）對調強放療在宮頸癌治療上的優勢展開綜述。余嫻（7）分析10例宮頸癌調強放療與箱式四野放療，各危及器官劑量差別和急性毒副反應。結果在50Gy水平，IMRT中小腸、膀胱、直腸的體積分別減少了24.1%、38.1%、28.5% 。Johannes C.A.Dimopoulos 等（8）治療141例宮頸癌患者，以盆腔外照射45-50Gy，并加4次影像引導優化的腔內放療(IGRT)7Gy/次，研究DVH參數，證明可以明顯增加GTV的局控率。Jun Duan 等（9）以腔內放療結合調強放療補充推量治療6例宮頸癌，并與單一腔內放療及IGRT比較，證明IGRT結合調強外照射治療能顯著改善腫瘤靶區的劑量分布。ELIZABETH A.KIDD 等（10）對452例宮頸癌患者進行前瞻性研究，其中135名患者接受PET/CT檢查及定位，并依此引導調強放療結合腔內治療、同步化療；與317例非調強治療的患者對照，結果顯示調強組在顯著降低治療并發癥的同時，有較好的疾病控制率。兩組在專病生存率的差異有顯著意義，且調強組中發生3級放射反應的為6%，非調強組為17%，差異顯著。我們用調強放療結合腔內放療，同步多西他賽、順鉑化療，治療30例中晚期宮頸癌患者，并與常規四野放療對照觀察療效及毒副反應。兩組都取得好的局控率，調強組96.7%，常規組86.7%；而1,2,3年生存率分別為90.0%，86.7%，80.0%和 86.7%,70.0%,60.0%；調強組的療效很好，但與常規組差異沒有統計學意義。我們也觀察到隨著隨訪時間的延長，兩組復發病例增加，而常規組增加得更明顯，從ⅹ2值觀察，從2年的3.416到3年的6.944，數值變化明顯。是否引起兩組長期生存率差異的顯著性有待我們繼續觀察。我們在本研究中聯合高劑量率腔內放療，希望利用腔內治療劑量分布的特點，盡量提高宮頸腫瘤的受量，提高局控率，減少周圍正常組織因外照射引起的放療反應。目前由3-D影像學為基礎靶體積的測定，以及3D影像學為基礎治療計劃的設定，為腔內放射治療技術帶來了一個革命性的變化。Marianne S.Assenholt等（11）比較6例宮頸癌患者的IMRT和IMRT結合MRI引導的腔內治療（IGRT）的DVH圖，兩種計劃等劑量曲線96%-98%包繞PTV，但單獨IMRT計劃中，V60Gy明顯增加。DIETMAR GEORG等（12），為9例宮頸癌患者各設計在影像引導下的IMRT、IMPT(使用質子治療)、BT三種不同計劃，三種技術都有其優勢特點，如何將它們很好的利用或結合起來是我們研究的方向。Sushil Beriwal等（13）用調強放療結合腔內放療，并以順鉑每周方案同步化療36例宮頸癌患者，2年局控率為80%，2年總體生存率是65%，3級毒副反應的發生率是10%。 Mundt AJ等(14)報道，分析36例接受IMRT治療患者與3O例傳統放療患者遠期消化道并發癥的發生情況，結果顯示：兩組患者的慢性胃腸道反應總發生率分別為11.1% 和5O% ，接受IMRT治療患者的1、2、3級胃腸道反應比例分別為8.3%、2.8 %和0，傳統4野組則分別達到30.0 %、16.7% 和3.3% 。這些結果與本組觀察結果相近。腫瘤體積因為放化療作用而退縮，周圍的正常組織也會產生相應的改變，為此我們在完成40Gy劑量照射時，重新CT掃描，設置CTV,推量到DT:60Gy。我們所給的劑量較常規外照射所給的50-55Gy高，但是觀察毒副反應，調強組的副反應發生率比常規組還低，3級急性下消化道反應：調強組只有2例（6.67%），常規組有8例（26.67%）并出現2例腸梗阻；而1級急性泌尿道反應也是常規組較多。Ellen M.Kerkhof(15)等研究11例宮頸癌患者，每一病例都于治療前，治療中每一周行MRI掃描，據此勾畫變化的CTV、OAR范圍，制定不同的IMRT計劃。在不同計劃中，因為腫瘤的體積縮小，OAR與腫瘤相對的位置改變，受照的OAR體積較治療初期的體積明顯縮小。在10Gy,20Gy,30Gy,40Gy,45Gy劑量照射水平下，除了膀胱和乙狀結腸的V10Gy比較，差異無明顯意義外，其余OAR在各劑量照射水平的受照射體積變化的差異明顯，所以作者建議適時在線MRI引導下的IMRT能有效減少正常組織的照射。我們暫時不具備作者所建議的條件，但治療中的一次重新掃描定位還是可行的。

國內外一些大規模隨機對照研究表明，同步放化療可明顯提高中晚期宮頸癌的局部控制率，降低遠處轉移率，提高宮頸癌的生存率。順鉑是研究較早的一種放療增敏劑，其放療增敏及協同作用已比較明確（16）。多西他賽為植物堿類抗腫瘤藥物，作用機制與紫杉醇相同。多西他賽穩定微管的作用比紫杉醇大2倍，并能誘導微管束的裝配，但不改變原絲數量。Cerrotta A(17)等在局部晚期宮頸癌患者使用紫杉醇作為放療增敏劑，經臨床及影像學檢查證實總有效率為63%。有學者報道，多西他賽的放療增敏作用優于紫杉醇(18)。常規外照射加化療的毒副反應還是很明顯，有報道胃腸道3級或以上的毒副反應發生率在25-49%。我們以調強放療的方法替代常規放療，在提高了腫瘤靶區劑量同時，減少周圍危及正常器官組織的照射，以降低毒副反應。積極防治化療后的血液毒性反應，我們建議化療后第一、二天起就開始使用粒細胞集落刺激因子，而我們的傳統醫學也能為患者帶來有效的幫助，例如阿膠就有很好的補血功效。從臨床結果可以看到，兩組的上消化道反應和骨髓血液反應差異沒有顯著性，調強組的下消化道反應及泌尿道反應較小，毒副反應可以耐受。

調強放療結合腔內放療并同步多西他賽、順鉑化療是治療局部晚期宮頸癌的有效方案，在給予靶區精確劑量照射的同時，減少正常組織的受照射劑量，同步化療并未增加放療的副作用，是一種比較好的綜合治療方案。

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Intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy for advanced cervical cancer

Lin Xiao-dan, Shi Xing-yuan, Zhou Tongchong, Zhang Wei-jun(Guangzhou Medical University Cancer Institute and Hospital,Guangdong 510095)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and side reaction of intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy in treatment of stage-ⅡB-ⅢB cervical cancer.Methods60 patients with stage-Ⅱ-Ⅲ cervical cancer were randomized into two groups intensity group (30 patients)

intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy; routine group (30 patients) received four field radiotherapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy.Therapy dosage: 50-56 Gy for intensity group;50-54 Gy for routine group.Intracavitary radiotherapy: 5 Gy each time at point A,2 times per week, total 6-8 times.Concurrent chemotherapy: docetaxel and DDP one time per 3 weeks, total 3 courses of treatment.Result:1, 2, 3-year survival rate of intensity and routine group were respectively 90.0%，86.7%，80.0% and 86.7%，70.0%，60.0%, there was no significant difference between them(P＞0.05).7 patients(23.33%) recurred in intensity group, while 17 patients (56.67%) recurred in routine group, there was significant difference between them (P＜0.05).3, 4-degree acute and late phase digestive tract reaction and urinary tract reaction in routine group were significantly more than in intensity group (P＜0.05).ConclusionIntensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy is an effective therapy for advanced cervical cancer.

intensity modulated radiation therapy, intracavitary radiotherapy,cervical cancer, concurrent chemotherapy

510095 廣東廣州醫學院附屬腫瘤醫院