分子模擬技術(shù)在環(huán)糊精包結(jié)過(guò)程中的應(yīng)用

胡 櫻

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 引言

環(huán)糊精（CDs）是錐形筒狀分子，是一類由D-（+）-吡喃葡萄糖單元通過(guò)1，4糖苷鍵首尾連接，互為椅式構(gòu)象的物質(zhì)。常見(jiàn)的環(huán)糊精有α-，β-和γ三種，分別由6，7或8個(gè)吡喃葡萄糖單元組成［1］。環(huán)糊精的內(nèi)腔疏水，外表面親水，通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用，客體分子能部分或全部嵌入環(huán)糊精的空腔內(nèi)，形成包結(jié)物［2-3］。近年來(lái)，對(duì)環(huán)糊精與客體分子包結(jié)作用的研究，已經(jīng)成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)，這就需要在理論上對(duì)包結(jié)機(jī)理進(jìn)行解釋，隨著計(jì)算機(jī)運(yùn)行速度的提高和各種計(jì)算軟件的開(kāi)發(fā)，分子模擬方法將成為研究環(huán)糊精和客體分子包結(jié)作用時(shí)必不可少的工具。

1 計(jì)算方法

目前研究環(huán)糊精體系的分子模擬方法主要有5種，分別是量子力學(xué)方法（quantum mechanics，QM）、分子力學(xué)方法（molecular mechanices，MM）、分子動(dòng)力學(xué)方法（molecular dynamics，MD）、量子力學(xué)和分子力學(xué)的組合方法（ONIOM）及自然鍵軌道（NBO）分析方法。目前廣泛使用QM中的PM3方法、ONIOM方法及NBO分析來(lái)研究環(huán)糊精和客體分子的包結(jié)作用，本文主要介紹這三種方法。

1.1 量子力學(xué)

量子力學(xué)利用分子軌道理論來(lái)求解分子體系的薛定諤（Schrodinger）方程，可以得到分子軌道的波函數(shù)和相應(yīng)的能量，進(jìn)而得知分子的電子結(jié)構(gòu)和總能量。最常用的計(jì)算方法有以下3種：Ab initio方法、DEF方法、半經(jīng)驗(yàn)方法。其中Ab initio方法對(duì)分子體系的求解最嚴(yán)格，精確度最高，但存在計(jì)算量大的缺點(diǎn)，所以環(huán)糊精等大分子體系，多采用半經(jīng)驗(yàn)方法計(jì)算主客體包結(jié)過(guò)程的單點(diǎn)能，得到最穩(wěn)定的構(gòu)型，再用DEF方法對(duì)半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算所得的構(gòu)型進(jìn)一步優(yōu)化，以提高計(jì)算的精確度。

半經(jīng)驗(yàn)方法（semiempirical method）的理論基礎(chǔ)主要是在體系的相互作用能的計(jì)算中引進(jìn)一些簡(jiǎn)化的、或者根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所確定的參數(shù)來(lái)簡(jiǎn)化薛定諤方程，并求解計(jì)算，故稱為半經(jīng)驗(yàn)的方法。對(duì)于環(huán)糊精體系常用AM1和PM3方法，但PM3方法要優(yōu)于AM1，因PM3方法能更好的描述非成鍵原子間的相互作用，如氫鍵和空間效應(yīng)等。對(duì)于中等大小的體系，PM3計(jì)算所得結(jié)果的精度與從頭計(jì)算（Ab initio）方法近似［4］，而計(jì)算所需的時(shí)間卻很短。

1.2 量子力學(xué)和分子力學(xué)的組合方法（ONIOM）

量子力學(xué)方法計(jì)算的精確度高，但對(duì)于溶液中的溶質(zhì)行為或生物大分子對(duì)基質(zhì)分子的作用等還難以用量子力學(xué)方法直接求得，且當(dāng)體系原子較多時(shí)，計(jì)算非常耗時(shí)。而分子力學(xué)對(duì)于不同體系難以得到統(tǒng)一且精確的結(jié)果，且難以描述由電子主導(dǎo)的原子間的成鍵作用。為了克服以上缺點(diǎn)，Morokuma等［5］發(fā)展了多層的ONIOM方法來(lái)優(yōu)化結(jié)構(gòu)，為大分子體系的精確計(jì)算提供了可能，這種方法既能保持量子力學(xué)中從頭計(jì)算方法在性質(zhì)預(yù)測(cè)和反應(yīng)計(jì)算中的可靠性，同時(shí)還具備分子力學(xué)在大分子體系中計(jì)算快速的特性。

ONIOM方法的基本思想是將整個(gè)分子體系分為兩層或更多的層（Gaussian中可以分為High，Medium和Low三層），在雙層的ONIOM方法中，整個(gè)研究的體系稱為"real system"，常用低級(jí)別的量子力學(xué)或分子力學(xué)方法處理；再將體系劃分為兩層，稱為"model system"，分別用高級(jí)別和低級(jí)別的計(jì)算方法處理，總的ONIOM能量EONIOM見(jiàn)公式（2-1）：

上式中的"low"和"high"分別表示低級(jí)別和高級(jí)別的計(jì)算方法。ONIOM方法計(jì)算所得的結(jié)果近似于整個(gè)體系使用高級(jí)別計(jì)算方法所得的結(jié)果，這樣既節(jié)約了計(jì)算時(shí)間，又提高了計(jì)算的精確度。

1.3 自然鍵軌道分析

自然鍵軌道（Natural Bond Orbital，NBO）分析可用來(lái)描述原子的成鍵情況及鍵-鍵相互作用，并能計(jì)算一些弱的相互作用，例如：電荷的轉(zhuǎn)移，氫鍵及弱的化學(xué)和吸附［6］。常用穩(wěn)定化能E（2）來(lái)表示氫鍵形成過(guò)程中"電子供體-電子受體"相互作用［7］。對(duì)于每個(gè)電子供體（i）和受體（j），穩(wěn)定化能E（2）可以表示為：

其中，qi是供體軌道的電子占有數(shù)，εj和εi是對(duì)角線要素（供體和受體的軌道能量）；是非對(duì)角線Fock矩陣要素。E（2）越大，表明電子越容易從供體流向受體，成鍵作用也就越強(qiáng)。E（2）常用來(lái)描述環(huán)糊精與客體相互作用時(shí)氫鍵的大小。

2 分子模擬方法在環(huán)糊精領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 計(jì)算包合物的結(jié)合能

目前常用結(jié)合能來(lái)研究包結(jié)前后體系的能量變化，得到最穩(wěn)定的包結(jié)結(jié)構(gòu)。張騫［8］等用B3LYP/6-31G//PM3方法來(lái)模擬布洛芬與環(huán)糊精的包結(jié)過(guò)程，計(jì)算了結(jié)合能，計(jì)算的結(jié)果表明布洛芬分子的疏水部分更易從大口端進(jìn)入環(huán)糊精空腔。Cao Y J［4］等用半經(jīng)驗(yàn)的PM3方法，在真空中模擬了cis-環(huán)辛烯，cis，cis-1，3-環(huán)辛二烯，cis，cis-1，5-環(huán)辛二烯和β-CD的包結(jié)過(guò)程，證實(shí)三種客體分子都進(jìn)入β-CD的空腔，形成1：1的包結(jié)物。宋樂(lè)新［9］等用半經(jīng)驗(yàn)PM3方法研究了α-，β-CD和鄰-甲氧基苯酚（o-Mop）及苯酚（Phe）、丁香酚（Eug）間的包結(jié)作用，得到客體分子苯環(huán)上取代基團(tuán)數(shù)目越多，結(jié)合能就越大。

2.2 主-客體相互作用的研究

近年來(lái)，多用分子模擬方法來(lái)研究環(huán)糊精和客體分子包結(jié)時(shí)的相互作用力。Wang L F［10］用雙層的ONIOM（B3LYP/6-31G（d）：PM3）方法模擬了屈米通及其鹵代衍生物氯苯那敏和溴苯吡胺與β-CD的包結(jié)過(guò)程。用自然鍵軌道（NBO）分析得到包結(jié)過(guò)程中三個(gè)主要的電子轉(zhuǎn)移作用：電子從屈米通苯環(huán)轉(zhuǎn)移到β-CD及電子從β-CD轉(zhuǎn)移到屈米通的苯環(huán)和胺基部分，這三個(gè)電子轉(zhuǎn)移作用對(duì)屈米通和β-CD包結(jié)物的形成起到重要作用。Madi F［11］等用密度泛函（DEF）的方法，在B3LYP和MPW1PW91水平研究了N-亞硝基-N'-（2-氯乙烯）-N'-磺酰胺哌啶（CENS）和β-環(huán)糊精（β-CD）的包結(jié)過(guò)程。發(fā)現(xiàn)主-客體的形狀改變有利于包結(jié)物的形成，并用NBO分析了包結(jié)過(guò)程中形成四個(gè)分子間的氫鍵，其中兩個(gè)較強(qiáng)的氫鍵是：CENS的NO鍵中的N原子（N136）和SO2的氧原子（O137）與β-CD的H-O中的H120和H129成氫鍵。

3 結(jié)論和展望

目前，各種分子模擬方法已經(jīng)在環(huán)糊精領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，為該領(lǐng)域的發(fā)展提供理論指導(dǎo)。其中多種計(jì)算方法的組合，如ONIOM方法，既提高了計(jì)算的精度，又節(jié)約了計(jì)算的時(shí)間，將是未來(lái)環(huán)糊精理論研究的發(fā)展趨勢(shì)。且對(duì)環(huán)糊精和客體分子包結(jié)作用的研究也不再停留在結(jié)合能的計(jì)算，而是使用NBO分析更深入的研究主客體包結(jié)過(guò)程的相互作用力，如氫鍵和電子轉(zhuǎn)移等。實(shí)驗(yàn)研究和理論計(jì)算將會(huì)越來(lái)越多的結(jié)合在一起，從而促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。

［1］Jana M，Bandyopadhyay S.Microscopic investigation of the hydration properties of cyclodextrin and its substituted forms［J］.Langmuir，2009，25（22）：13084-13091.

［2］施介華，金迪，肖科科.CycloSil-B手性柱分離2-氯丙酸酯光學(xué)異構(gòu)體［J］.分析化學(xué)研究報(bào)告，2009，37（1）：30-34.

［3］Jug M，Kosalec I，Maestrelli F，et al.Analysis of triclosan inclusion complexes with β-cyclodextrin and its water-soluble polymeric derivative［J］.Pharm.Biomed.Anal.，2011，54（5）：1030-1039.

［4］Cao Y J，Lu R H.1H NMR titration and quantum calculation for the inclusion complexes of cis-cyclooctene cis，cis-1，3-cyclooctadiene and cis，cis-1，5-cyclooctadiene with β-cyclodextrin［J］.Sepctrochimica Acta Part A，2009，73（4）：713-718.

［5］Dapprich S，Komaromi I，Byun K S，et al.A new ONIOM implementation in Gaussian 98.PartⅠ.The calculation of energies，gradients，vibrational frequencies and electric field derivatives［J］.Mol.Struct：Theochem，1999，461：1-21.

［6］CarpenterJ E，Weinhold F.Analysisofthe geometry of the hydroxymethyl radical by the"different hybrids for different spins"natural bond orbital procedure［J］.J.Mol.Struct，1988，46：41-62.

［7］Huang H Y，Padin J，Yang R T.Anion and cation effects on olefin adsorption on silver and copper halides：ab initio effective core potential study of π-Complexation［J］.J.Phys.Chem.B，1999，103（16）：3206-3212.

［8］張騫，邢生凱，孫得志.布洛芬與環(huán)糊精的主-客體相互作用［J］.化學(xué)通報(bào)，2009，7：665-668.

［9］宋樂(lè)新，王海名，楊燕.鄰-甲氧基苯酚和α-β-環(huán)糊精包合現(xiàn)象的理論與實(shí)驗(yàn)研究［J］.化學(xué)學(xué)報(bào)，2007，6，5（16）：1593-1599.

［10］Wang L F.Halogenation effects of pheniramines on the complexation with β-cyclodextrin［J］.Pharm.Biomed.Anal，2009，50（3）：392-396.

［11］Madi F，Khatmi D，Dhaoui N，et al.Molecular model of CENS piperidine β-CD inclusion complex：DFT study.［J］.Chimie C R，2009，12（12）：1305-1312.