頭孢唑肟鈉合成工藝研究

李 航,于奕峰

(河北科技大學化學與制藥工程學院,河北石家莊 050018)

頭孢唑肟鈉合成工藝研究

李 航,于奕峰

(河北科技大學化學與制藥工程學院,河北石家莊 050018)

為優化頭孢唑肟鈉合成工藝,考察了堿種類、有機溶劑、醇水體積比、反應溫度等條件對頭孢唑肟鈉反應收率的影響。確立了較優化的合成工藝條件:以異辛酸鈉為轉鈉劑,異丙醇為溶劑,當異丙醇和水體積比為10∶1時,頭孢唑肟鈉收率為91.8%,純度為99.34%(HPLC),符合《中國藥典》2010年版二部標準規定。此方法工藝簡單,易于產業化。

頭孢唑肟鈉;異辛酸鈉;合成

頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium,化合物1)是日本藤澤公司研發的第3代頭孢類抗生素,其化學名稱為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉,具有廣譜、高效、耐酶、能通過血腦屏障等特點,臨床用于治療對敏感細菌所致敗血癥、呼吸系統感染、泌尿及生殖系統感染等疾病[1]。目前,文獻報道合成頭孢唑肟鈉的方法主要是以頭孢唑肟酸為原料。其合成方法有3種:1)以乙酸鈉為轉鈉劑,在丙酮中析出得到產品,此方法成品較易結團、較黏,干燥后難于粉碎[2];2)以碳酸鈉為轉鈉劑,此方法碳酸鈉不溶于乙醇,使產品的轉化率受到影響,同時產品中也容易引入雜質[3];3)以三乙胺為助溶劑,先形成頭孢唑肟酸的三乙胺鹽,再以異辛酸鈉為轉鈉劑,在乙醇中析出得到產品,產品收率為87.2%[4-5]。筆者參考已報道的方法[6],在探索頭孢唑肟酸合成工藝的基礎上,對頭孢唑肟酸轉鈉鹽工藝進行篩選優化,探索轉鈉劑、反應溫度、有機溶劑以及溶劑與水體積比等條件對收率的影響,確定了較優化的工藝條件:以頭孢唑肟酸為原料,異辛酸鈉為轉鈉劑,當異丙醇和水體積比為10∶1時,頭孢唑肟鈉收率為91.8%,純度為99.34%(HPLC),合成路線見圖1。

1 實驗部分

1.1 主要的試劑和儀器

試劑:頭孢唑肟酸(自制,質量分數為99.8%),異辛酸鈉,碳酸鈉,碳酸氫鈉,氫氧化鈉,異丙醇,無水乙醇,丙酮等,均為分析純。

圖1 頭孢唑肟鈉合成路線Fig.1 Synthesis route of ceftizoxime sodium

儀器:Bruker AVANCEⅡ500核磁共振儀,瑞士Bruker Biospin公司提供;LC-10A高效液相色譜儀,上海華巖儀器設備有限公司提供;XT-4顯微熔點測定儀,北京科儀電光儀器廠提供;溫度計,度數未校正;FTS-135型傅里葉紅外光譜儀,德國Bruker公司提供。

1.2 合成方法

在100 mL四口瓶中加入15.32 g(0.04 mol)頭孢唑肟酸,懸浮于30 mL水中。滴加含異辛酸鈉16.7 g(0.1 mol)的異丙醇20 mL,溶解成淡黃色透明溶液。加入活性炭1.0 g,室溫脫色30 min,過濾,用5 mL水洗滌,合并濾液。將濾液緩慢滴入300 mL異丙醇中,析出白色固體。在0～5℃下,慢速攪拌2 h,過濾,采用異丙醇洗滌濾餅(10 mL×2),于35℃真空干燥4 h,得頭孢唑肟鈉16.23 g,含水量為6.20%(質量分數),收率為91.8%,純度為99.34%(HPLC)[7],旋光度為 145°,熔點為 227 ℃(分解),產品質量符合《中國藥典》2010年版二部標準規定[8]。

IR(KBr,cm-1):3 448,3 278,1 780,1 656,1 050;1HNMR(D2O,Na2CO3):δ3.55(2H,m),3.93(3H,s),5.09(d,1H,J=4.8 Hz),5.81(dd,1H,J=4.8 Hz,8.1 Hz),6.47(1H,m),6.71(1H,s),7.22(2H,s),9.60(d,1H,J=8.1 Hz)。

2 結果與討論

2.1 堿種類(轉鈉劑)對頭孢唑肟鈉收率的影響

固定稱量7.66 g(0.02 mol)頭孢唑肟酸,在乙醇與水體積比為10∶1條件下,分別以 Na2CO3,NaHCO3,NaOH和異辛酸鈉為轉鈉劑,考察對產品收率的影響。實驗結果見表1。

表1 堿種類對反應收率的影響Tab.1 Effects of alkali on the yield of products

由表1可見,3種無機堿中,采用氫氧化鈉收率為82.5%,由于氫氧化鈉堿性過強,容易使內酰胺開環,所以一般不采用該堿作為轉鈉劑;其他2種堿收率分別為86.4%和84.7%,且這2種堿都不溶于乙醇,產品容易引入雜質。采用異辛酸鈉為轉鈉劑,收率最高,由于過量的異辛酸鈉溶于乙醇等有機溶劑,所以對產品純度無影響,又由于產品顏色為類白色,所以選擇異辛酸鈉為宜。

2.2 溶劑對頭孢唑肟鈉收率的影響

固定稱量7.66 g(0.02 mol)頭孢唑肟酸,15 mL水,異辛酸鈉8.30 g(0.05 mol),反應后生成淡黃色溶液。分別以乙醇、異丙醇、丙酮各150 mL為有機溶劑,考察反應收率的變化,實驗結果見表2。

表2 溶劑對反應收率的影響Tab.2 Effects of solvents on the yield of products

從表2可見,選用乙醇時產品收率較低。選用異丙醇、丙酮時產品收率較高,且較接近。用丙酮滴加時生成的產品較易結團、較黏,干燥后難于粉碎;選用異丙醇滴加生成的產品晶體好,干燥后易于粉碎。綜合考慮,有機溶劑選用異丙醇較理想。

2.3 醇水體積比對頭孢唑肟鈉收率的影響

固定稱量7.66 g(0.02 mol)頭孢唑肟酸,加入15 mL水及異辛酸鈉8.30 g(0.05 mol),反應后生成淡黃色溶液。固定異丙醇為有機溶劑,考察異丙醇和水的體積比為5∶1,8∶1,10∶1,15∶1時對反應收率的影響,實驗結果見表3。

表3 醇水體積比對反應收率的影響Tab.3 Volume ratio of organic solvent to water on the yield of products

由表3可見,醇水體積比對反應收率影響較大。隨著異丙醇和水體積比逐漸遞增,收率逐漸增高。這是由于頭孢唑肟鈉易溶于水,不溶于異丙醇,所以增加醇的用量,頭孢唑肟鈉析出更完全,收率更高。當醇水體積比為15∶1時,收率增加不明顯,考慮到節約成本等因素,選擇醇水體積比為10∶1。

2.4 溫度對頭孢唑肟鈉收率的影響

固定稱量7.66 g(0.02 mol)頭孢唑肟酸、異辛酸鈉8.30 g(0.05 mol),在異丙醇與水體積比為10∶1的條件下,分別在0,10,20℃考察溫度對產品收率的影響。實驗結果見表4。

表4 溫度對反應收率的影響Tab.4 Effects of temperature on the yield of products

由表4可見,反應溫度為0,10,20℃時對產品收率影響并不大,但在低溫時副產物二氧化碳不容易放出,且異辛酸鈉的黏度增加,生成的產品容易結壁,這樣對反應進行不利,所以溫度宜為20℃。

3 結 語

以異辛酸鈉和頭孢唑肟酸為原料合成頭孢唑肟鈉,改進后的工藝操作簡單,反應條件溫和。過量的異辛酸鈉溶解于異丙醇中,使得產品的質量好,產率高,優于碳酸鈉和碳酸氫鈉等轉鈉劑。結果表明:以異辛酸鈉為轉鈉劑,異丙醇為溶劑,異丙醇和水體積比為10︰1,得到頭孢唑肟鈉的收率為91.8%,純度為99.34%(HPLC),水質量分數為6.20%,符合《中國藥典》2010年版二部標準規定。

[1]SHARON S.Castle ceftizoxime[J].The Comprehensive Pharmacology Reference,2008(1):1-5.

[2]劉 冰,李麗娟.關于頭孢唑肟鈉的合成工藝的探討[J].黑龍江科技與信息,2009(7):178-179.

[3]黃美英,夏 星,羅 凱,等.頭孢唑肟鈉生產工藝及條件研究[J].中國藥房,2007(22):1 695-1 696.

[4]朱小芝,張愛榮,張海燕,等.頭孢唑肟鈉合成工藝研究[J].山西醫科大學學報,2009,40(7):617-620.

[5]NORIO O K,RINTA I A.Method for Preparing Stable Crystals of Salt of Ceftizoxime[P].US:4390694,1983-07-28.

[6]張鳳霞,董傳明,竇振國,等.頭孢唑肟鈉的合成[J].廣東藥學院學報,2007,23(3):284-285.

[7]BHARATHI C,PRASAD C S,VIJAYA D,et al.Structural identification and characterization of impurities in ceftizoxime sodium[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007,43:733-740.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社,2010.

Study on synthesis of ceftizoxime sodium

LI Hang,YU Yi-feng
(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

To optimize the preparation of ceftizoxime sodium,the effects of sodium donor,organic solvent,volume ratio of organic solvent to water and reaction temperature on the yield of ceftizoxime sodium were studied.The optimum conditions are as follows:when sodium 2-ethylhexanoate is used as sodium donor,isopropanol as solvent and the volume ratio of isopropyl to water is 10∶1,the yield of ceftizoxime sodium is 91.8%,and the purity is 99.34%(HPLC).The quality of product conforms to the Chinese pharmcopoeia standards.The method is simple and easy to scale up industrially.

ceftizoxime sodium;sodium 2-ethylhexanoate;synthesis

R978

A

1008-1534(2011)04-0257-03

2010-12-10;

2011-04-09

責任編輯:張士瑩

石藥集團資助研究課題

李 航(1984-),女,天津人,碩士研究生,主要從事抗生素類藥物方面的研究。