癌癥基因療法的亮點(diǎn)

　　盡管癌癥是可以治療的，但是。很多癌癥卻是難以治療的。因此，探索各種有效而實(shí)用的治癌方法就成為研究人員和臨床醫(yī)生研究的重點(diǎn)，同時(shí)也成為患者關(guān)注的焦點(diǎn)。今天的癌癥治療在基因療法方面出現(xiàn)了一些亮點(diǎn)，如果假以時(shí)日，相信基因療法將成為癌癥治療的實(shí)用技術(shù)。
　　
　　核糖核酸干擾顯神威
　　
　　癌癥的基因療法有很多，其中有一種顯示了獨(dú)特的魅力，這就是核糖核酸(RNA)干擾。
　　生命的核心物質(zhì)包括核糖核酸和脫氧核糖核酸(DNA)，它們的本質(zhì)都是為生命信息編碼和復(fù)制基因。癌細(xì)胞的瘋狂生長(zhǎng)和侵蝕機(jī)體便需要基因的快速編碼和復(fù)制。但是，如果能干擾癌細(xì)胞的基因編碼和復(fù)制，就能抗御癌細(xì)胞的瘋狂生長(zhǎng)和蔓延。研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾癌細(xì)胞的基因可以采用RNA干擾的方法。這一創(chuàng)意來(lái)自2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
　　基因編碼生成蛋白質(zhì)和復(fù)制細(xì)胞的過(guò)程涉及脫氧核糖核酸和核糖核酸。首先是脫氧核糖核酸發(fā)出合成蛋白質(zhì)的指令到細(xì)胞質(zhì)的蛋白質(zhì)合成部位，這些合成指令是由信使核糖核酸(mRNA)來(lái)傳遞的。早在1998年，美國(guó)的安德魯·法爾和克雷格·梅洛就發(fā)現(xiàn)了一種可以降解某一特定基因的信使核糖核酸。如果信使核糖核酸降解的基因消失，相應(yīng)的基因(DNA分子)便會(huì)沉默，后者所編碼的蛋白質(zhì)也不會(huì)合成。也就是說(shuō)，核糖核酸可以干擾脫氧核糖核酸的指令。由于法爾和梅洛發(fā)現(xiàn)了“RNA干擾機(jī)制——雙鏈RNA引起基因沉默”而獲得2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
　　核糖核酸干擾的最大實(shí)用之處在于，可以通過(guò)對(duì)基因信息的干擾來(lái)阻止病毒、細(xì)菌和癌細(xì)胞的復(fù)制，從根本上治愈疾病。而擁有eTLUMDArUM70Oz+ZqKMtAA==干擾功能的核糖核酸是一種小核糖核酸，也稱為小分子干擾核糖核酸(siRNA)，這一干擾機(jī)制也稱為核糖核酸干擾(RNAi)或核糖核酸沉默(RNAs)。
　　現(xiàn)在，美國(guó)加州理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員合成了一種直徑僅為70納米的微小載體，它們可以攜帶特定的核糖核酸進(jìn)入血液，隨著血液流動(dòng)到達(dá)發(fā)生癌變的部位，然后進(jìn)入癌細(xì)胞釋放出核糖核酸，后者可以對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生核糖核酸干擾，從而干擾癌細(xì)胞的復(fù)制，治療癌癥。由于運(yùn)載核糖核酸的載體物質(zhì)十分微小，可隨著尿液排出體外，而且不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)，因而這一療法有很高的安全性。
　　黑素瘤是人們常患的一種惡性皮膚癌，癌細(xì)胞的迅速繁衍與RRM2基因有關(guān)。如果能關(guān)閉RRM2基因，就有可能治愈黑索瘤。于是，研究人員用兩個(gè)多聚體和一個(gè)蛋白制造了一種顆粒，這種顆粒包含有小核糖核酸片段，即干擾核糖核酸。由于腫瘤血管的通透性大，這種納米微粒可通過(guò)血管進(jìn)入腫瘤組織并與癌細(xì)胞結(jié)合。一旦進(jìn)入癌細(xì)胞，納米微粒就分解，釋放出干擾核糖核酸，而微粒的其他碎片則很小，可隨尿排出體外。 　 研究人員對(duì)15位病人進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，至少有一名患者的RRM2蛋白表達(dá)水平和治療前相比降低。盡管這次試驗(yàn)的樣本有限，但研究人員認(rèn)為已經(jīng)有直接證據(jù)表明可以用干擾核糖核酸來(lái)關(guān)閉癌細(xì)胞以及人體內(nèi)其他有害基因的表達(dá)，從而治療癌癥和其他疾病。
　　
　　用好基因修復(fù)壞基因
　　
　　癌癥基因療法的一個(gè)傳統(tǒng)思路是，用好(健康)基因修復(fù)壞(缺損)基因，以陽(yáng)止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，這需要首先把好基因克隆出來(lái)，并通過(guò)無(wú)害的病毒作為載體導(dǎo)入到患者的癌細(xì)胞中，以修復(fù)缺損基因。
　　研究人員針對(duì)著色性干皮病(XP)進(jìn)行的動(dòng)物基因療法試驗(yàn)取得了成功。著色性干皮病是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的皮膚色素萎縮性疾病，該病早期皮膚上有紅斑、色素斑點(diǎn)及脫屑；中期表現(xiàn)為類似慢性射線皮炎，出現(xiàn)皮膚萎縮斑塊、毛細(xì)血管擴(kuò)張，有些部位的棘細(xì)胞層肥厚及角化過(guò)度，表皮細(xì)胞雜亂；晚期發(fā)生癌變，包括基底或鱗狀細(xì)胞癌、纖維肉瘤或惡性黑色素瘤。
　　美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)療中心的艾洛爾·弗里德伯格等人發(fā)現(xiàn)，Xpa基因發(fā)生突變的小鼠會(huì)患著色性干皮病并且在照射紫外光后三周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)皮膚的癌變損傷。弗里德伯格用一種安全的病毒作為載體，把正常的Xpa基因注射給患有著色性干皮病的小鼠并觀察小鼠的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常基因注入患癌小鼠后，小鼠的癌變現(xiàn)象消失了。
　　而且，在病損小鼠注入正常基因后，他們還將這些小鼠放置在紫外光下數(shù)小時(shí)到數(shù)天。五個(gè)月后，這些實(shí)驗(yàn)小鼠只是留下了曬斑。而且圍繞注射位點(diǎn)的皮膚細(xì)胞幾乎與正常小鼠的相同，這表示脫氧核糖核酸修復(fù)機(jī)制被注射進(jìn)的正常Xpa基因恢復(fù)了。這意味著基因療法不僅能夠治療，而且能預(yù)防著色性干皮病。
　　著色性干皮病在人類主要是兒童易患病。當(dāng)機(jī)體暴露在紫外光下時(shí)，分裂期的細(xì)胞中的脫氧核糖核酸會(huì)受損傷。而正常情況下，機(jī)體能召集一組蛋白進(jìn)行損傷修復(fù)工作。但是，在患著色性干皮病的兒童中，由紫外光造成的脫氧核糖核酸損傷卻因?yàn)樾迯?fù)基因的突變而無(wú)法修復(fù)。隨著細(xì)胞的不斷分裂，這種脫氧核糖核酸損傷會(huì)積累成巨大的突變，當(dāng)這些突變發(fā)生在抑癌基因中時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常發(fā)育并引發(fā)癌癥。
　　根據(jù)這次小鼠的實(shí)驗(yàn)，研究人員認(rèn)為可以將此方法用于治療人的著色性干皮病，但是，下一步是需要進(jìn)行對(duì)人的臨床試驗(yàn)。
　　
　　促使癌細(xì)胞死亡和抑制癌細(xì)胞修復(fù)
　　
　　癌癥基因療法的另一個(gè)思路和技術(shù)是，通過(guò)阻斷某種促癌基因或誘導(dǎo)某種抑癌基因來(lái)促使癌細(xì)胞老化和死亡，從而治療癌癥。
　　美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的皮耶爾·保羅·潘多爾菲等人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷一種名為Skp2的基因，能夠使前列腺癌細(xì)胞老化并死亡。阻斷癌細(xì)胞中的Skp2基因能夠觸發(fā)“衰老進(jìn)程”，迫使癌細(xì)胞像體細(xì)胞暴露在陽(yáng)光下那樣“干死”，無(wú)法無(wú)限分裂，也無(wú)法在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移。
　　潘多爾菲等研究人員以兩組老鼠為對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。其中一組老鼠的Skp2基因遭阻斷。6個(gè)月后，這組老鼠沒(méi)有長(zhǎng)出腫瘤，而skp2基因未遭阻斷的另一組老鼠卻長(zhǎng)出了腫瘤。研究人員再?gòu)臎](méi)有長(zhǎng)腫瘤的老鼠身上提取淋巴腺和前列腺組織，發(fā)現(xiàn)其中許多癌細(xì)胞開(kāi)始老化，細(xì)胞分裂速度變慢。這說(shuō)明阻斷skp2基因促發(fā)了癌細(xì)胞的老化和死亡。更為重要的是，阻斷Skp2基因的作用并非是促使生物體衰老，而是只促使癌細(xì)胞衰老和死亡，對(duì)正常細(xì)胞不起作用。
　　癌癥基因療法的另一種有效方式是，基因療法與其他治癌方式結(jié)合起來(lái)，例如與放射療法相結(jié)合，因而能讓兩種方式發(fā)揮合力作用，從而提高癌細(xì)胞對(duì)放射療法的敏感性，大大提高療效。
　　英國(guó)牛津大學(xué)的麥肯納等人最近進(jìn)行了一項(xiàng)有意義的基因療法加放射療法的試驗(yàn)，獲得了意想不到的效果。他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放射療法殺死癌細(xì)胞是當(dāng)前治療癌癥的重要手段之一，但是，很多癌癥病人在放射治療讓腫瘤縮小或消失后一段時(shí)間，腫瘤又恢復(fù)并長(zhǎng)大了。原因何在?原來(lái)，這與細(xì)胞修復(fù)基因有關(guān)。
　　麥肯納等人篩查了與細(xì)胞脫氧核糖核酸修復(fù)有關(guān)的200個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)有一些基因，如BRCA2基因、　Lig4基因和XRCC5基因缺失會(huì)讓生物對(duì)放射性比較敏感，說(shuō)明這些基因?qū)?xì)胞有修復(fù)作用。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)更有效的基因，POLO基因，如果這一基因被敲除，將導(dǎo)致包括喉癌和胰腺癌在內(nèi)的許多癌細(xì)胞對(duì)放射療法更為敏感，放療效果更好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抑制該基因發(fā)揮作用可以使大量癌細(xì)胞在放射療法過(guò)程中死亡。
　　但是，這一基因療法和放射療法相結(jié)合的治癌方法還需要臨床試驗(yàn)后才能進(jìn)入實(shí)用階段。
　　盡管上述癌癥的種種基因療法都處于動(dòng)物和人的試驗(yàn)階段，但未來(lái)基因療法必將成為治療癌癥的一種有效的新方