他達拉非治療ED 合并良性BPH-LUTS 的療效和安全性分析

譚興銀

ED 和前列腺增生繼發下尿路癥狀的患者在年長的男性當中普遍存在。前列腺增生的癥狀包括儲尿、排泄和排尿后癥狀,如尿頻、尿急、遺尿、尿路遲滯、間歇性排尿、弱尿流、不完全膀胱排空和排尿后滴尿。年長男性的ED 和BPH-LUTS 病理生理學聯系在多國的調查中被認同。醫學上治療ED 包括口服5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑,5 mg/d 劑量的他達拉非(一種半衰期為17.5 h 的PDE5抑制劑)可以治療ED 男性患者。對于中度到嚴重程度的BPH-LUTS 患者,藥物治療包括α1腎上腺素能神經阻斷藥或者用5α 還原酶抑制劑治療伴隨前列腺肥大的患者［1,2］。雖然后者被證實可以有效治療BPH-LUTS,但對性功能會有副作用。研究表明PDE5抑制劑包括他達拉非,可以有效改善BPH-LUTS。在大劑量研究里(1058 名男性,用2.5～5.0 mg/d),他達拉非在數據上和臨床上都明顯改善BPH-LUTS 并且有耐受性。考慮到ED 和BPH-LUTS普遍同時存在,評估他達拉非對有這兩種癥狀的男性的治療效果是具有臨床意義的。本文評估用他達拉非治療有ED 和BPH-LUTS 的男性患者的療效和安全性分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月～2020 年9 月本院門診患者中,年齡＞45 歲、性活躍的、有ED＞3 個月和BPH-LUTS ＞6 個月的306 例男性患者為研究對象,納入標準：前列腺B 超,直腸指檢明確前列腺增生診斷,國際前列腺癥狀評分(IPSS)≥13 分,最大尿流率(Qmax)≥4,在安慰劑控制階段進行的過程中男性需要與女伴進行大于4 次的性交往。、排除標準：①有原發性障礙引起的ED 及對PDE5抑制劑沒反應；②未治愈的內分泌疾病；③心臟疾病例如房室傳導缺陷,失控性室上性心律失常,室性心動過速,曾經有過復蘇性心臟驟停或二級心臟疾病(紐約心臟協會的分級)；④前列腺特異性抗原＞10 ng/ml(如果惡性腫瘤未被排除,前列腺特異性抗原為4～10 ng/ml)；⑤殘余尿量(PVR)≥300 ml；⑥3～6 個月內使用過非那雄胺或度他雄安；⑦30 d 內有過尿道或膀胱梗阻,需要停留尿管；⑧6 個月內有過尿潴留或下尿道結石及神經性膀胱；⑨腎功能不全；肝損傷。隨機分成他達拉非2.5 mg 組(98 例),他達拉非5.0 mg 組(108 例)以及安慰劑組(100 例)。研究對象試驗分組：①進行為期4 周的篩選/沖洗；②4 周的安慰劑控制的單盲階段(被試驗者不知道)；③12 周的雙盲隨機治療。通過初級篩選,將306 例男性患者隨機分成他達拉非2.5 mg 組(98 例),他達拉非5.0 mg 組(108 例)以及安慰劑組(100 例)。三組患者年齡、病情等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 三組患者一般資料比較(%)

假如有用過其他手段治療過ED,BPH 或膀胱過度活躍證的男性,在進入安慰劑控制階段前,需要完成4 周的沖洗期。不需要沖洗的可直接進入此階段。在進入安慰劑控制階段前,參與男性需要進行IPSS≥13 和尿流率Qmax≥4 的評估。在安慰劑控制階段之后,這些指標不需要重新鑒定。在安慰劑控制階段進行的過程中,男性需要與女伴進行大于4 次的性交往(要在SEP 中記錄下來)并至少有70%的量才符合隨機篩選。

1.3 觀察指標及判定標準 ①IIEF-EF 評分：IIEF是一項經驗證的標準化的評估性功能和滿足感的問卷,這份問卷有15 個項目,得分越高,表明勃起功能越好。②IPSS 評分：IPSS 是一個經驗證的評估在上個月的下尿路癥狀的問卷,它包含7 個項目,得分越低,表明越輕的LUTS。③SEP Q3 評分：SEP Q3 的問題是“你有足夠的勃起時間讓你有成功的性交嗎？”回答“Yes”的比例。④BII 評分：BII 是一個評估尿路問題對總體健康和社交的影響,得分越低表明影響不大。⑤安全評估情況：包括治療突發不良事件,嚴重不良事件,體位關鍵指征(血壓和心律),臨床實驗室,尿流量計和PVR 評估。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 治療后,5.0 mg 他達拉非組IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分優于安慰劑組,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,2.5 mg 他達拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優于安慰劑組,差異有統計學意義(P＜0.05)；2.5 mg 他達拉非組IPSS 評分、BII 評分與安慰劑組比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 ()

表2 三組患者IIEF-EF 評分、IPSS 評分、SEP Q3、BII 評分比較 ()

注：與安慰劑組比較,aP＜0.05

2.2 兩組安全評估比較 安慰劑組不良反應發生率為19.0%(19/100),他達拉非2.5 mg 組不良反應發生率為25.5%(25/98),他達拉非5.0 mg 組不良反應發生率為26.9%(29/108)。三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。他達拉非5.0 mg 組里,最常見的不良反應是頭痛和背痛,并且程度顯示為輕度到中等。在任何治療組里,未有任何射精功能障礙或尿潴留的報告。

3 討論

他達拉非是一種被批準用于治療ED 的磷酸二酯酶 5 抑制劑,其作用機制是通過抑制PDE5對環磷酸鳥苷(cGMP)的降解,延長陰莖海綿體平滑肌細胞的舒張時間,維持陰莖勃起。隨著研究的深入,人們發現ED與LUTS 具有許多共同的通路或機制［3］。Cken 等應用免疫熒光技術首次檢測PDE5在前列腺中的表達,結果顯示PDE5大量分布于前列腺移行帶的腺組織中.在前列腺移行帶的間質部分同樣觀察到PDE5相關的免疫反應,但反應程度較弱,不及腺組織豐富。該作者據此推測PDE5可能與調控人前列腺移行帶間質平滑肌的動態活力、腺組織的分泌功能和組織增殖有關［4-6］。下尿路梗阻患者膀胱及前列腺中NOS 神經纖維減少,ED患者勃起組織中NOS 同樣降低,自主神經系統的過度活動會加重LUTS。伐地那非能降低膀胱傳入神經興奮,抑制非排尿性膀胱收縮。他達拉非能下調RhoA/Rho,降低胞內Ca2+濃度引起平滑肌舒張,降低平滑肌細胞收縮實現舒張。伐地那非可通過降低自發性高血壓膀胱分泌血管內皮生長因子等,改善下尿路缺血狀態。前列腺出口梗阻模型所致的膀胱過度活動模型中,PDE抑制劑劑量依賴地抑制膀胱非排尿性膀胱收縮。據此可推斷PDEs 抑制劑可能同時作用于儲尿期和排尿期,改善下尿路癥狀［7-9］。

本研究顯示,治療后,5.0 mg 他達拉非組和2.5 mg他達拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優于安慰劑組,差異有統計學意義(P＜0.05)。在整個治療過程中也未發現耐藥性的產生。因此,每日低劑量服用他達拉非是一種安全有效的治療勃起功能障礙的方法。治療后,2.5 mg 他達拉非組在IIEF-EF 分、SEP Q3 優于安慰劑組,差異有統計學意義(P＜0.05)；2.5 mg 他達拉非組IPSS 評分、BII 評分與安慰劑組比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。

IPSS 及BII 評分下降結果顯示他達拉非5.0 mg/d服用12 周能改善BPH-LUTS 患者的臨床癥狀,具有臨床意義,但他達拉非2.5 mg/d 改善癥狀效果不明顯,考慮可能與劑量依賴有關。勃起功能障礙及良性前列腺增生癥均為與年齡密切相關的疾病,二者往往同時存在并且明顯影響中老年人群的生活質量。他達拉非是治療勃起功能障礙的一線用藥,長期小劑量服用有利于海綿體內皮功能的改善,可以達到治“本”的效果［10,11］。他達拉非可以通過抑制前列腺組織中高表達的PDE5,調控其血流,增加氧供,改善下尿路癥狀［12］。

綜上所述,對勃起功能障礙合并BPH-LUTS 癥狀的患者給予他達拉非5.0 mg OAD 治療后,性功能及BPH-LUTS 癥狀均得以改善,并且患者無明顯不良反應,值得推廣。