抗腫瘤新藥帕佐帕尼及其臨床地位

2009年10月，GlaxoSmithKline公司開發的抗腫瘤新藥帕佐帕尼(pazopanib/Votrient)獲得美國FDA批準，用于治療進行性腎細胞癌。帕佐帕尼屬多激酶抑制劑，作用靶點包括血管內皮生長因子(VEGF)受體的各亞型等。本文簡要介紹帕佐帕尼的開發背景、作用機制、研究數據、臨床地位和市場潛力。

1 開發背景

腎細胞癌是最常見的腎癌類型，占所有腫瘤病例的2%～3%。腎細胞癌治療既往只能依賴腎切除術以及細胞因子α-干擾素(interferon alfa)和白介素-2(interleukin-2)。但自2005年12月以來，隨著美國FDA相繼批準6個新藥用于進行性腎細胞癌治療，該病的治療選擇和臨床預后均已獲得了相當大的改善。

上述6個新藥中有3個為激酶抑制劑，分別是2005年12月獲準上市的Onyx和Bayer兩公司的索拉非尼(sorafenib/Nexavar)、2006年1月獲準上市的Pfizer公司的舒尼替尼(sunitinib/Sutent)及最近獲準上市的帕佐帕尼。這些藥物靶向多種激酶，且都能抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體。美國FDA還于2007年5月和2009年3月分別批準了兩個哺乳動物雷帕霉素靶的(mTOR)抑制劑治療腎細胞癌，即Pfizer公司的坦西莫司(temsirolimus/Torisel)和Novartis公司的依維莫司(everolimus/Afinitor)。此外，作為一個特異性靶向VEGF的人源化單克隆抗體，Genentech和Roche兩公司的倍伐珠單抗(bevaeizumab/Avastin)也已于2009年7月獲得美國FDA批準，用于與(α-干擾素聯合治療進行性腎細胞癌。

2 作用機制

VEGF和PDGF的信號傳導在腫瘤細胞增殖、存活及腫瘤血管形成中均起著重要作用。腎明細胞癌(約占全部腎癌病例的80%)與希-林(von Hippel-Lindau)兩氏腫瘤抑制基因的功能喪失相關，而此基因的功能喪失會致轉錄因子乏氧誘導因子(HIF)蓄積，進而提高各種HIF誘導蛋白如VEGF和PDGF的表達。因此，靶向VEGF和PDGF等生長因子的信號傳導通路就能用于治療腎細胞癌。

帕佐帕尼是數種受體酪氨酸激酶活性的強力抑制劑，這些受體包括VEGF受體-1(VEGFRl)、VEGFR2、VEGFR3、α-PDGF受體(PDGFRα)、PDGFR β和KIT等。對小鼠的體內研究顯示，帕佐帕尼能夠抑制VEGF誘導的VEGFR2磷酸化、腫瘤血管形成和人腫瘤異種移植株的生長。

3 研究數據

一項隨機、雙盲、安慰劑對照，臨床試驗證實了帕佐帕尼治療進行性腎細胞癌的療效和安全性。該試驗共包括435例局部進行性和(或)轉移性腎細胞癌患者，其中233例既往未接受過治療，其余202例曾接受過一種細胞因子的治療。所有患者的腫瘤組織學類型均為明細胞癌(90%)或主要是明細胞癌(10%)，且帕佐帕尼和安慰劑兩組中已經腎切除術的患者比例相似(分別為89%和88%)。

患者經隨機分組(2:1)后分別接受帕佐帕尼每日1次口服800 mg或安慰劑治療;研究的主要終點是由獨立的放射學專家評價的疾病無進展存活期(PFS)。研究結果顯示，帕佐帕尼治療組患者的中值PFS為9.2個月，而安慰劑組的相應指標值是4.2個月。

4 臨床地位

過去5年，美國FDA共批準了6個藥物治療腎細胞癌。其中，舒尼替尼已成為既往未接受過治療的腎細胞癌患者的標準治療藥物，而最近獲得批準的倍伐珠單抗聯合α-干擾素以及帕佐帕尼則是這類患者的另兩種一線治療選擇。

一項Ⅲ期安慰劑對照試驗證實，既往未接受過治療或對細胞因子治療沒有響應的進行性腎細胞癌患者經帕佐帕尼治療，中值PFS延長了1倍多(9.2個月，安慰劑組為4.2個月)。進一步的亞組分析還發現，在既往未接受過治療的患者(233例)中，帕佐帕尼治療產生的中值PFS更大(11.1個月)，是安慰劑組(2.8個月)的近4倍。不過，截至此亞組分析時，尚不能獲得總存活期數據。

從現臨床要求看，一個用于治療既往未接受過治療的腎細胞癌患者的新藥不僅應在療效上至少與舒尼替尼相當，且還需要有更輕微的副反應。迄今報道的試驗數據顯示，帕佐帕尼對腎細胞癌具有顯著活性，可能與舒尼替尼相當。副反應方面，包括舒尼替尼、索拉非尼、倍伐珠單抗和帕佐帕尼在內的VEGF通路抑制劑都會導致產生一組常見副反應，如疲勞、腹瀉、高血壓和惡心等。但即使是同樣具有這一作用機制的藥物，由于它們在所抑制的靶的群及其效力、對VEGF通路的選擇性和藥動學參數值上的差異，副反應表現仍可能有所不同。事實上，帕佐帕尼的試驗數據確已提示，其副反應表現與現有VEGF通路抑制劑稍有區別。例如，與舒尼替尼相比，帕佐帕尼治療相關的慢性疲勞和心臟事件的總發生率降低，但肝毒性和高血壓等其它副反應發生率有所提高。若帕佐帕尼的此副反應譜日后獲得臨床證實，則該藥就會成為用于既往未接受過治療或對細胞因子治療沒有響應的進行性腎細胞癌患者的一個有實際價值的額外治療選擇:

目前臨床正在進行一項旨在比較舒尼替尼和帕佐帕尼治療腎明細胞癌患者的隨機試驗，以期明確這兩藥物在一線治療腎細胞癌中的相對價值或益處。基于同樣目的，未來還應進行舒尼替尼與倍伐珠單抗聯合α-干擾素方案以及與第二代激酶抑制劑阿西替尼(axitinib)或替伏扎尼(tivozanib)的直接對照研究。阿西替尼和替伏扎尼目前已處于臨床開發后期階段，但關鍵性研究均以索拉非尼而非舒尼替尼作為對照藥物。此外，由于近期一項代號為RECORDI的試驗顯示，加用依維莫司治療能夠提高對舒尼替尼和(或)索拉非尼治療沒有響應的腎細胞癌患者的PFS，所以也有必要進行帕佐帕尼聯合倍伐珠單抗或一種mTOR抑制劑的臨床研究，以前瞻性地評價這些聯合治療方案對既往無治療史及已經一種激酶抑制劑或一種mTOR抑制劑治療失敗的腎細胞癌患者的療效和安全性。總之，帕佐帕尼是一個有價值的腎細胞癌治療新藥，但其確切的臨床地位仍待今后更多臨床研究的揭示。

5 市場潛力

進行性腎細胞癌的原標準治療藥物是α-干擾素或白介素-2等細胞因子，但它們毒性大且療效差:隨著舒尼替尼、索拉非尼、坦西莫司和依維莫司等靶向藥物相繼獲得批準，進行性腎細胞癌治療已普遍轉向使用這些新型藥物。其中尤以舒尼替尼的實際應用最為廣泛:舒尼替尼是2006年在美國首次上市的，現已成為全球處方量最高的腎細胞癌治療藥物，2009年1-11月用于各適應證的總銷售額約達11億美元。索拉非尼和依維莫司在2009年1-11月的全球銷售額分別為5.70億和0.35億美元。

帕佐帕尼是最新獲準治療腎細胞癌的一個靶向藥物，但臨床試驗似乎沒有證實其療效優于舒尼替尼(非直接對照數據)。因此，至少在目前，帕佐帕尼將主要與索拉非尼和依維莫司競爭用作進行性腎細胞癌的額外治療選擇。帕佐帕尼現正在進行與舒尼替尼直接比較的臨床研究，該研究結果及定價策略對帕佐帕尼日后能否擠占舒尼替尼的市場份額具有決定性作用。另外，Pfizer公司目前正在開發第二代激酶抑制劑阿西替尼，后者可能對帕佐帕尼在腎細胞癌治療領域中的應用前景構成嚴重威脅。有關分析家預測，按保守估計，帕佐帕尼在2013-2015年間的年銷售額可達到2億-3億美元。

(馬培奇 編譯)