新型3-氯-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑甲酰胺類化合物的合成*

鄭 毅, 王俊芳, 張應鵬, 竇花妮, 楊云裳

(1. 蘭州理工大學 石油化工學院,甘肅 蘭州 730050; 2. 浙江省化工研究院,浙江 杭州 310023)

農藥開發工作中最有成效的是眾多雜環化合物被開發為超高效農藥[1]。含氮雜環化合物是當今農藥發展的主體,尤其是吡啶和吡唑這兩類化合物最為突出。近年來杜邦公司將鄰苯二甲酸酰亞胺變化為鄰氨基苯甲酰胺而獲得較高的活性，也使此類化合物為近年來農藥開發的研究熱點。而在此類化合物中羧酸部分為吡啶基吡唑類羧酸時殺蟲活性明顯優于其它羧酸類[2，3]。

本文在吡啶基吡唑類羧酸化合物中引入活性較高的環氨，以期取得有較高活性的新一類化合物。2,3-二氯吡啶肼解制得中間體(2); 2與馬來酸二乙酯環化制得中間體(3);3經氯代、氧化、水解制得3-氯-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑甲-1-甲酸(6);6經二氯亞砜酰氯化、環胺酰胺化合成了13個新型3-氯-1-(3-氯-2-吡啶)-1H-吡唑甲酰胺類化合物(1a～1m, Scheme 1),其結構經1H NMR和MS表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian INVOA 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Finnigan Trace 2000 MS型質譜儀。

所用試劑為分析純或化學純。

1．2 合成

(1) 2的合成[4,5]

在三口燒瓶中加入2,3-二氯吡啶148 g(1.0 mol)和85%水合肼500 mL(7.0 mol),攪拌下回流反應3.5 h(反應體系先變澄清，后析出固體，TLC跟蹤)。倒入冷水(500 mL)中，析出更多的白色針狀晶體，抽濾，濾餅用水洗滌，紅外燈干燥得白色針狀晶體2 137.3 g，收率95.7%;1H NMRδ: 4.21(s, 2H), 6.62(dd, 1H), 7.53(s,1H), 7.57(d, 1H), 8.05(d, 1H); EI-MSm/z: 144(M+, 100%)。

(2)3的合成[6～8]

在三口燒瓶中加入絕對乙醇250 mL和21%乙醇鈉溶液190 mL(504 mmol)，回流(83 ℃)狀態下加入268 g(474 mmol)，攪拌下回流反應約5 min;滴加馬來酸二乙酯88 mL(544 mmol)(多于5 min), 回流反應1 h。冷卻到約65 ℃,加入冰乙酸50 mL(有固體析出),加水650 mL溶解沉淀，置入冰箱中冷卻析晶(約5 h)，抽濾，濾餅用40%乙醇(3×50ml)洗滌后再用乙醚淋洗，紅外燈干燥得微黃綠色粉末360 g，收率47.0%;1H NMRδ: 1.22(t, 3H), 2.60(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.26(m, 1H), 4.20(d, 2H), 4.84(m,1H), 7.19(m, 1H), 7.91(m,1H), 8.27(m, 1H); EI-MSm/z: 270(M++1, 100%)。

(3)4的合成[9～11]

在三口燒瓶中加入324 g(89 mmol)和適量乙腈，攪拌下緩慢滴加三氯氧磷10mL(107 mmol)，滴畢，再滴加DMF 2滴，回流反應約30 min時沉淀完全溶解，再繼續反應約1 h(體系變為黑綠色)。減壓蒸除溶劑,殘余物倒入25%碳酸氫鈉溶液(150 mL)中，劇烈攪拌至無氣體產生，再用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，加助濾劑(硅藻土)5 g,攪拌30 min，用砂芯漏斗過濾(除去黑色焦油狀物);濾液用適量二氯甲烷和水稀釋，加硅藻土約5 g，過濾，濾液分層，在有機相中加入無水硫酸鎂(10 g)和硅膠(4 g),攪拌30 min，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，合并濾液，減壓濃縮得深琥珀色油狀液體424.9 g，收率97.1%;1H NMR(CDCl3)δ: 1.20(t, 3H), 3.18(m, 1H), 3.38(m, 1H), 4.18(d, 2H), 5.30(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.08(m, 1H); EI-MSm/z: 288 (M+, 100%)。

(4)5的合成[9～11]

在三口燒瓶中加入424.9 g(87 mmol)和乙腈250 mL，攪拌下滴加98%硫酸9 mL(169 mmol)，自然升溫至22 ℃～35 ℃,加過硫酸鉀35 g(129 mmol),回流反應約4.5 h。冷卻至60 ℃左右,過濾，濾餅用乙腈(30 mL)淋洗，合并濾液,濃縮至約100 mL，加水250 mL,攪拌5 min，過濾，濾餅經紅外燈干燥得桔黃色固體517.7 g,收率71.6%;1H NMRδ: 1.08(t, 3H), 4.16(d, 2H), 7.29(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.27(m, 1H), 8.57(m, 1H); EI-MSm/z: 286(M+, 100%)。

(5)6的合成[9～11]

在單口燒瓶中加入517.7 g(62 mmol)，無水甲醇58 mL，水32 mL和氫氧化鈉3 g(75 mol)，攪拌下升溫至22 ℃～35 ℃反應約1 h。減壓濃縮至約50 mL，加水100 mL，用乙醚萃取，水相轉移至單口燒瓶中。攪拌下緩慢滴加濃鹽酸至體系為酸性(有桔黃色固體析出)，抽濾，濾餅用水(100 mL)淋洗后經紅外燈干燥得桔黃色固體612.7 g，收率79.5%;1H NMRδ: 7.178(s, 1H), 7.68(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.56(m, 1H); EI-MSm/z: 258(M+, 100%)。

(6)7的合成[7,12]

在單口燒瓶中加入68 g(31 mmol)和二氯亞砜30 mL，攪拌下回流反應約3 h。蒸除過量二氯亞砜得紅黑色液體75.1g，收率59.5%。

(7)1的合成(以1a為例)[9～11]

在單口燒瓶中加入7385.0 mg(1.4 mmol),二氯甲烷10 mL,四氫吡咯(8a) 99.4 mg(1.4 mmol)和碳酸鉀193 mg(1.4 mmol)，攪拌下于室溫反應2 h。攪拌下加水15 mL，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相,用無水硫酸鎂干燥，經柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]分離得1a0.23 g。

用類似方法合成1b～1m。

1a: 微黃棕色固體,收率52.8%(以7計算，下同);1H NMRδ: 1.86(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.65(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.59(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.49(m, 1H); MSm/z: 311(M+)。

1b: 微黃白色固體,收率51.8%;1H NMRδ: 3.49～3.58(m, 8H), 6.97(s, 1H), 7.61(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.52(m, 1H); MSm/z: 327(M+)。

1c: 微黃白色固體,收率48.3%;1H NMRδ: 1.07～1.41(m, 4H), 1.41～1.71(m, 5H), 3.66(m, 1H), 4.36(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 339(M+)。

1d: 微黃棕色固體,收率50.0%;1H NMRδ: 0.90～0.92(m, 4H), 1.07(m, 1H), 1.64(d, 3H), 2.68(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.19(m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 339(M+)。

1e: 微黃白色固體,收率40.4%;1H NMRδ: 0.83～1.31(m, 7H), 1.52(m, 2H), 1.85(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.67(m, 1H), 6.88(s, 1H), 7.59(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.46(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1f: 白色固體,收率37.3%;1H NMRδ: 1.17(d, 6H), 1.41～1.53(m, 6H), 4.33(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1g: 微黃白色固體,收率50.6%;1H NMRδ: 0.83(s, 6H), 1.39(m, 2H), 1.57(m, 2H), 3.18(s, 2H), 3.42(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.46(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1h: 白色固體,收率52.2%;1H NMRδ: 0.78(d, 6H), 1.42(m, 2H), 1.82(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.79(m, 1H), 4.21(m, 1H), 6.89(s,1H), 7.60(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1i: 微黃白色固體,收率48.7%;1H NMRδ: 0.82(d, 3H), 0.94(m, 2H), 1.11(m, 1H), 1.41(d, 3H), 1.59(m, 2H), 3.12～3.35(m, 3H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1j: 白色固體,收率45.9%;1H NMRδ: 0.76(t, 3H), 1.49～1.89(m, 8H), 3.14～3.29(m, 3H), 6.88(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.47(m, 1H); MSm/z: 353(M+)。

1k: 微黃棕色固體,收率35.2%;1H NMRδ: 0.92(d, 3H), 1.13～1.39(m, 11H), 4.17(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.39(m, 1H); MSm/z: 367(M+)。

1l: 微黃白色固體,收率35.8%;1H NMRδ: 0.79(d, 6H), 1.07～1.21(m, 8H), 3.62～3.83(m, 2H), 4.15～4.31(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.48(m, 1H); MSm/z: 381(M+)。

1m: 微黃白色固體,收率42.1%;1H NMRδ: 0.83(s, 9H), 0.99(m, 2H), 1.26(m, 1H), 1.65(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.31(m, 2H), 6.92(s, 1H), 7.60(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.44(m, 1H); MSm/z: 381(M+)。

2 結果與討論

合成2時，水合肼分批加入比較好，因為在回流狀態下水合肼易揮發從而影響其反應濃度；反應時間越長越好，但是過長沒有實際意義。合成3時，反應時間稍長有利于提高產率，若析不出產物可延長冷卻時間，必要時可以將體系結凍再融化。合成1的常用方法[13]是以乙腈、丙酮、二氯甲烷或THF等為溶劑，以三乙胺、N-取代嗎啉、氫氧化鈉、碳酸鈉、吡啶等位縛酸劑，在低溫下滴加酰氯到胺溶液制備酰胺。我們通過實驗比較后選擇以二氯甲烷為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，雖然產率不能達到最高但是得到的產物顏色較淺，純度較高。

1對黃瓜霜霉病菌、黃瓜白粉病菌和黃瓜灰霉病菌的防效幾乎為零，殺蟲和除草活性也幾乎為零，其它生物活性有待進一步研究確定。

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