合成雙醋瑞因的新方法

朱興一， 郭巧鳳， 吳雪玲， 蘇為科

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 省部共建制藥工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

雙醋瑞因(1，化學(xué)名4,5-二乙酰-9,10-二氫-9,10-二氧-2-蒽羧酸)是一種治療骨關(guān)節(jié)炎藥物，可通過(guò)抑制成骨性細(xì)胞RANKL的表達(dá)或抑制其上游調(diào)控因子而抑制由L-1β刺激的骨吸收，從根本上治療退行性關(guān)節(jié)炎等疾病[1]。1的主要合成方法是以蘆薈素(2， Chart 1)為原料，經(jīng)脫苷、氧化和酰化反應(yīng)得到。其中，酰化反應(yīng)需要用到大量無(wú)機(jī)堿(如乙酸鈉、乙酸鉀等)或有機(jī)堿(如吡啶、三乙胺等)，不僅生產(chǎn)成本大，而且吡啶、三乙胺等物質(zhì)毒性較大，對(duì)環(huán)境危害嚴(yán)重[2，3]。

三氟甲磺酸鹽是一種優(yōu)良的催化劑，能催化多類(lèi)反應(yīng)[4]。本文嘗試以高活性的三氟甲磺酸鋅[Zn(OTf)2]催化1合成中的酰化反應(yīng)(Scheme 1)，以期找到一種合成1的新方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法具有反應(yīng)速度快、收率高、操作簡(jiǎn)便、環(huán)境友好等特點(diǎn)，解決了傳統(tǒng)雙醋瑞因合成方法中存在的試劑用量大、環(huán)境污染嚴(yán)重等問(wèn)題，為雙醋瑞因的綠色化制備提供了一種新的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Electrothermal型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Varian Mercury 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Nicolet Avatar 370型紅外光譜儀(KBr壓片)；Finnigan Trace DSQ型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純，使用前未經(jīng)純化處理。

Scheme1

1.2 合成

(1)3的合成[3]

在三口燒瓶加入212.0 g(28.68 mmol)，六水三氯化鐵16.0 g(59.2 mmol)，水60 mL及3 mol·L-1HCl 60 mL，攪拌下回流(約110 ℃)反應(yīng)5 h。冷卻過(guò)濾，濾餅用水洗滌3次后用氯仿重結(jié)晶得黃色晶體37.3 g，收率94.1%， m.p.222 ℃～223 ℃(223 ℃ ～224 ℃[5]);1H NMRδ: 4.63(s, 2H), 5.60(s, 1H), 7.27～7.39(m, 2H), 7.66～7.82(m, 3H), 11.90(s, 1H), 11.96(s, 1H); IRν: 3 418, 3 191, 1 674, 1 626, 1 573, 1 457, 1 391, 1 289, 1 199, 1 087, 753 cm-1; EI-MSm/z(%): 189.3(13), 269.3{[M-H]-, 100}, 270.3(14)。

(2)4的合成[6]

在三口燒瓶中加入亞硝酸鈉13.0 g(188.41 mmol)和硫酸60 mL，攪拌使其溶解。于120 ℃緩慢添加35.0 g(18.50 mmol)，恒溫(120 ℃)反應(yīng)3 h。倒入蒸餾水(2 ℃)中，待沉淀完全后過(guò)濾，濾餅用冰水洗滌3次后用乙醇(40 mL)重結(jié)晶(活性炭脫色)得黃色針狀晶體44.9 g，收率93.0%， m.p.120 ℃～318 ℃(317 ℃～319 ℃[7]);1H NMRδ: 7.43(dd,J=1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.76～7.80(m, 2H), 7.85(dd,J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.16(d,J=1.2 Hz, 1H), 11.93(s, 2H); IRν: 3 432, 3 061, 2 604, 1 692, 1 629, 1 608, 1 570, 1 452, 1 266, 1 188, 1 075 cm-1； EI-MSm/z(%): 239.4(3), 267.4(5), 283.0{[M-H]-, 100}, 284.1(20)。

(3)1的合成

在三口燒瓶中加入42.84 g(10 mmol)， Zn(OTf)272.71 mg(0.2 mmol)及乙酸酐(Ac2O)5.10 g(50 mmol)，攪拌下于130 ℃反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，待固體完全析后過(guò)濾，濾液減壓蒸干，回收Z(yǔ)n(OTf)2；濾餅用冰乙酸28 mL重結(jié)晶得橙黃色晶體13.62 g，收率98.5%， m.p.217 ℃～219 ℃(217 ℃～218 ℃[8]);1H NMRδ: 7.64～7.66(m, 1H), 7.94～7.98(m, 1H), 8.04～8.05(m, 1H), 8.14～8.16(m, 1H), 8.55(d,J=2.4 Hz, 1H); IRν: 3 446, 3 123, 1 770, 1 679, 1 594, 1 450, 1 369, 1 292, 1 255, 1 213, 1 027, 900 cm-1; EI-MSm/z(%): 281.1(7), 367.0{[M-H]-, 100}, 368.1(21)。

2 結(jié)果與討論

410 mmol，其余反應(yīng)條件同1．2(3)，考察Zn(OTf)2用量{r[(Zn(OTf)2]=n[Zn(OTf)2]/n(4)+n(Ac2O)}對(duì)酰化反應(yīng)速率及收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可以看出，當(dāng)r[Zn(OTf)2]為2%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為30min，收率已達(dá)98.5%。再增大r[Zn(OTf)2]，反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有明顯縮短，收率也沒(méi)有明顯提高。綜合考慮，選擇r[Zn(OTf)2]=2%為最佳用量。

表 1 Zn(OTf)2用量對(duì)酰化反應(yīng)速率及收率的影響*Table 1 Effect of the amount of Zn(OTf)2 on the acetylation rate and yield

*410 mmol，其余反應(yīng)條件同1．2(3);

r[(Zn(OTf)2]=n[Zn(OTf)2]/n(4)+n(Ac2O)

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