鈦/樟腦烷二醇催化的不對稱硫醚氧化反應研究

張 頌， 唐紅艷， 劉 洋， 董俊宇， 高 珊， 楊治仁， 王河清， 曾慶樂

(成都理工大學 材料與化學化工學院 化工與制藥系，四川 成都 610059)

手性亞砜具有重要而廣泛的用途，如作為手性藥物、手性輔劑和手性配體或催化劑[1～3]。過渡金屬催化不對稱硫醚氧化是合成手性亞砜的有效方法，而鈦/二醇是其中一種常用催化體系。

我國盛產天然樟腦(D-2)，價格特別低廉，對其進行開發利用具有實際意義。本文以D-2為原料，經5步反應合成了(exo)-(1S)-(-)-2,10-樟腦烷二醇(exo-1， Scheme 1)[4，5]，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。 1與硫醚氧化中鈦催化體系常用的鄰位二醇或BINOL(1，1′-聯-2-萘酚)不同，它是間位二醇。作為我們[6，7]研究硫醚不對稱氧化的工作的繼續，本文以exo-1為手性配體，研究了不同氧化劑及其用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(Scheme 2)的影響。

Scheme1

Scheme2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity型核磁共振儀(500 MHz, CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Dalton Esquire 3000 Plus離子阱液相色譜-質譜聯用儀(配有Cole-Parmer 74900自動進樣器)；依利特高效液相色譜儀[UV230+紫外可見檢測器，Chiralcel OD-H手性色譜柱(4．6 mm×250 mm)；流動相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=90 ∶10；流速：0.6 mL·min-1；壓力：2.8 MPa；檢測器：UV 254 nm；進樣量：10μL,出峰保留時間tR(R)=20.1 min, tR(S)=24.2 min]。

(1S)-(+)-酮蒎酸按(3)按文獻[4]方法合成；Ti(O-Pri)4,叔丁基過氧化氫(TBHP), 70%TBHP水溶液(簡稱70%TBHP)，枯烯過氧化氫(CHP),尿素過氧化氫絡合物(UHP)，Sigma-Aldrich公司；D-2，福建省三明梅列香料廠；色譜純正己烷和異丙醇，TEDIA公司；30%H2O2和其它試劑均為國產分析純。

1．2 1的合成[5]

在圓底燒瓶中加入3 4 g(22 mmol)和甲醇60 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加SOCl22.618 g(22 mmol, 1.61 mL),滴畢，繼續反應1 h；于室溫反應12 h。水泵旋干甲醇及殘留的亞硫酰氯得樟腦烷羧酸甲酯(4)，產率95%； ESI-MSm/z: 197.1{[M+H]+}。

1．3 鈦催化的不對稱硫醚氧化反應

在圓底燒瓶中加入exo-1 34 mg(0.2 mmol)和CCl42 mL，攪拌下用微量進樣器加入Ti(O-Pri)457 mg(0.1 mmol)，于室溫反應1 h。加入底物硫醚124 mg(1 mmol)，降溫至0 ℃反應30 min后加入一定量的氧化劑，0 ℃以下反應一定的時間。用飽和Na2SO3溶液(4 mL)中止反應，分離有機相，用無水MgSO4干燥，抽干溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]純化得亞砜(S-5)和砜(6)，用真空泵抽至恒重計算產率，用手性HPLC測其ee值。

2 結果與討論

在1的合成中，對后兩步反應(2→1)的文獻[5]方法進行了工藝改進，使1的合成工藝得到簡化，收率有所提高。

2．1 氧化劑種類對反應的影響

n(底物) ∶n(1) ∶n[Ti(O-Pri)4] ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化劑用量2 eq,其余反應條件同1.3,考察催化劑的種類對反應的影響，結果見表1。從表1可以發現，氧化劑的類型對反應有很大的影響。氧化劑為30%H2O2或UHP時，在4 h內，亞砜(S-5)的產率分別只有20.6%和23.1%，對映選擇性分別為79.4%ee和55.2%ee，可見，UHP和H2O2不是該反應的理想氧化劑；TBHP和70%TBHP為氧化劑，結果差別不大。實驗中對70%TBHP做進一步考察；當氧化劑為CHP時，12 h就獲得了99.2%ee的高對映選擇性，雖然產物的產率較低(11．3%)。

表 1 氧化劑種類對反應的影響*Table 1 Effect of kind of catalyst on reaction

*n(底物) ∶n(1) ∶n(Ti(O-Pri)4) ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化劑2 eq,其余反應條件同1.3；a分離收率；bee值由HPLC測定[8]

2．2 催化劑用量對反應的影響

以70%TBHP為氧化劑，于0 ℃反應19 h，其余反應條件同1．3，考察其用量對反應的影響，結果見表2。從表2可以看出，隨著TBHP用量的增加，S-5的收率和對映選擇性呈現一定的規律性變化。當用量從0.8 eq增至1.2 eq時，S-5的產率和對映選擇性均有所提高，這可能是在氧化劑量增加的過程中，底物的轉化率相應提高所致。當用量從1.2 eq增至1.6 eq時，S-5對映選擇性急劇升高，從24.5%ee升至59.7%ee，但其收率卻降至48.3%，而6的收率慢慢增加，從13.4%升至32.1%。當用量為2．0 eq時，這種規律性變化趨勢進一步加劇，S-5的對映選擇性達到91.9%ee，但產率卻降低到19.2%，相應6的收率達到65.6%。在實驗中我們還發現，當催化劑用量僅為0.8 eq時，所用的氧化劑不足以將所有底物氧化成S-5，但同樣有6的生成,這說明，只要有S-5生成，立即就有S-5進一步氧化成6而進行動力學拆分，S-5的對映選擇性來自兩個過程的綜合效果。

表 2 氧化劑(70%TBHP)用量對反應的影響*Table 2 Effect of catalyst(70%TBHP) amount on reaction

*于0 ℃反應19 h； 70%TBHP為氧化劑，其余同表1

表 3 氧化劑(CHP)用量對產物構型的影響*Table 3 Effect of catalyst amount on configuration of 5

*于0 ℃反應12 h， CHP為氧化劑，其余同表1

實驗中我們得到了令人出乎意料的結果。當用CHP為氧化劑時，隨著其量的變化，產物5的構型發生了逆轉性的變化(表3)。CHP為0.8 eq時，5的對映選擇性為18.5%ee，此時對映體過量異構體是R-構型；當CHP為1.2 eq時，5的對映選擇性下降到10.7%ee，對映體過量異構體構型仍然是R-構型。但是，當CHP為1.6 eq時，同樣條件下，5的對映體過量異構體構型發生了轉化，由原來的R-構型變為S-構型，對映選擇性為16.7%ee。繼續增加用量至2 eq，就獲得了99.2%ee的S-構型對映體過量異構體(S-5)。這一轉變，明顯說明在氧化劑量不足的時候，體系對R-構型有微弱的對映選擇性，但是這一手性誘導作用隨著氧化劑量增加而被動力學拆分抵消，最后構型逆轉。這也同時說明，在這體系中，動力學拆分過程與反應開始時手性誘導氧化過程的作用正好相反：前階段選擇R-構型，后階段選擇S-構型。

2．3 反應時間對反應的影響

在隨后的反應時間考察中，再次出現構型轉換的現象。以CHP為氧化劑，0 ℃反應，其余反應條件同2．1，考察反應時間對反應的影響，結果見表4。從表4可以看出，當CHP為2.0 eq，反應時間為3 h時，5只得到4.4%ee的對映選擇性，為R-構型，這時5和6的產率分別為68.6%和11.6%,可見動力學拆分已經存在，手性誘導和動力學拆分相互競爭。當反應時間為6 h時，5的對映選擇性為3.3%ee，為(S)-構型；反應前6 h的反應時間里，手性誘導和動力學拆分基本上處于相持階段，作用的凈結果使5對映選擇性接近于零，基本為消旋體。但是繼續延長反應時間到9 h，結果發生了較大變化，5的對映選擇性突然升至74.8%ee,為(S)-構型，但產率明顯下降，從53.6%降至28.6%，相應6的產率從23.4%升高至45.4%。原因可能是此時前一階段的手性誘導氧化過程已經不存在，只剩下動力學拆分過程，所以對映選擇性直線上升，到反應12 h后，5得到了99.2%ee的高對映選擇性。

表 4 反應時間對反應的影響*Table 4 Effect of reaction time on reaction

*同表3

一般而言，手性催化劑對硫醚氧化所產生的亞砜構型與隨后進行的亞砜動力學拆分得到亞砜構型是保持一致的[9]。產物亞砜構型出現逆轉的現象實屬罕見，而且用TBHP并不出現這種現象，用CHP作氧化劑才出現這種現象。這很可能與鈦催化硫醚氧化的機理相關，有待于進一步的深入研究。

3 結論

從D-構型天然樟腦為原料，經5步反應合成了手性樟腦烷二醇，并且發現，放置過程中endo-型的樟腦烷二醇完全轉化為exo-型樟腦烷二醇。以此為配體，考察了不同氧化劑及用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應的影響。在研究中發現，用CHP作氧化劑時，亞砜構型出現逆轉，而用TBHP并沒有發生逆轉。

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