合成2,3-氧-異亞丙基-5-氧-對(duì)甲苯磺酰基-D- 核糖-1,4-內(nèi)酯的新方法*

凌 輝， 陳 功

(北京航空航天大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，北京 100191)

D-核糖衍生物是許多核苷類藥物的重要中間體[1]。2，3-氧-異亞丙基-5-氧-對(duì)甲苯磺酰基-D-核糖-1，4-內(nèi)酯(4)是重要醫(yī)藥中間體5′-脫氧-D-核糖(5)的合成前體,經(jīng)過(guò)還原和選擇性脫保護(hù)后,可在5的1-位和5-位分別引入甲基和羥基，從而形成Capecitabine及其他一系列抗癌靶向藥物的核心前體。

田保河[2]等以D-核糖(1)為起始原料,經(jīng)丙叉化、甲苷化、酯化、還原、水解及乙酰化得到5，合成路線較長(zhǎng),工業(yè)生產(chǎn)周期長(zhǎng)，其中丙叉及甲苷取代反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),收率低,使該路線的應(yīng)用受到限制。

本文在文獻(xiàn)[3,4]方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了以1為起始原料，經(jīng)氧化、丙叉化及酯化反應(yīng)合成4(Scheme 1)的新路線。4只需經(jīng)過(guò)1，5-位的簡(jiǎn)單還原和2，3-位脫保護(hù)即得到5。該方法具有操作簡(jiǎn)單、成本低、純度高等優(yōu)點(diǎn)。4作為藥物中間體在藥物合成中有較大的應(yīng)用前景[5]。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT5型顯微熔點(diǎn)儀;Nicolet NEXUS-470 FT-IR型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);JNM-AL300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

薄層色譜用硅膠GF254，青島海洋化工廠；其科所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2 合成

(1) D-核糖-1，4-內(nèi)酯(2)的合成[3]

在三頸瓶中加入1 100 g(670 mmol)，水600 mL和碳酸氫鈉112 g(1.34 mol)，攪拌使其充分溶解；于5 ℃以下滴加溴36 mL(700 mmol)，滴畢,繼續(xù)反應(yīng)50 min。用亞硫酸氫鈉(約4 g)終止反應(yīng)，加入中和試劑碳酸氫鈉至溶液呈中性，于60 ℃～70 ℃旋蒸脫溶得漿狀物，用混合溶劑[V(甲苯) ∶V(乙醇)=4 ∶1]250 mL溶解,于50 ℃旋蒸脫溶;加混合溶劑250 mL,于50 ℃旋蒸脫溶得白色固體。加乙醇200 mL，于70 ℃攪拌40 min后趁熱過(guò)濾，濾餅用乙醇(100 mL)溶解，于70 ℃攪拌30 min，過(guò)濾;45 ℃旋除乙醇得白色固體，于室溫真空干燥12 h得粗品160 g用異丙醇重結(jié)晶得白色固體2 84.3 g,產(chǎn)率85%， m.p.86 ℃～89 ℃(86 ℃～89 ℃[3]); IRν: 3 514, 3 399, 3 206, 1 764(C=O), 1 622, 1 384, 1 196, 1 145 cm-1。

(2) 2，3-氧-異亞丙基-1，4-D-核糖內(nèi)酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 160 g，丙酮700 mL， 2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)100 mL及濃硫酸5 mL，室溫?cái)嚢?0 min。加入三乙胺(約？ g)至反應(yīng)液呈中性。用砂芯漏斗(加入硅膠)過(guò)濾，濾液蒸干后加入乙酸乙酯200 mL,回流反應(yīng)1 h；趁熱過(guò)濾，濾餅用熱乙酸乙酯洗滌。合并乙酸乙酯液，冷卻至室溫，析晶，過(guò)濾得濾餅A。濾液旋蒸濃縮，加熱溶解析出固體，冷至室溫，析晶，過(guò)濾得濾餅B。合并濾餅A和濾餅B，干燥得無(wú)色晶體394.5 g，總產(chǎn)率75%(以1計(jì))， m.p.131 ℃～134 ℃;1H NMR(DMSO)δ： 5.32(t, 1H, OH), 4.76(s, 2H, CH2), 4.60(t, 1H, CH), 3.67～3.55(m, 2H, CH), 1.34(s, 3H, CH3), 1.30(s, 3H, CH3)。

(3) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 24 g(128 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液和吡啶14.4 mL(180 mmol)，冰鹽浴冷卻下緩慢滴加對(duì)甲基苯磺酰氯(TsCl)31.6 g(166 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液,滴畢,撤除冰鹽浴,讓反應(yīng)液緩慢升至室溫，反應(yīng)2 h[TLC監(jiān)測(cè),展開(kāi)劑：V(乙醚) ∶V(石油醚)=3 ∶1，Rf=5.7， 4紫外顯色，3不顯色)。依次用1 mol·L-1HCl，飽和碳酸氫鈉水溶液,飽和氯化鈉水溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥,旋蒸脫溶，剩余物用熱正丁醇溶解，于室溫結(jié)晶,過(guò)濾，濾餅干燥得無(wú)色晶體433.6 g,產(chǎn)率76.7%, m.p.116 ℃～117 ℃;1H NMRδ： 7.74(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 4.76(d,J=5.6 Hz, 1H, CH), 4.72(d,J=5.6 Hz, 1H, CH), 4.66(s, 1H, CH)， 4.29(dd,J=11.1 Hz, 1H, CH), 4.17(dd,J=11.2 Hz, 1H, CH), 2.44(s, 3H, CH3), 1.42(s, 3H, CH3), 1.35(s, 3H, CH3)； IRν: 2 994, 2 970, 2 948, 1 786, 1 595, 1 370, 1 177, 1 083, 969, 931 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2．1 2的反應(yīng)條件優(yōu)化

反應(yīng)條件同1．2(1)，考察中和試劑的種類和反應(yīng)液的pH對(duì)2收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表 1 中和試劑和pH對(duì)2產(chǎn)率的影響*Table 1 Effect of neutralization agent and pH on yield of 2

*反應(yīng)條件同1．2(1),產(chǎn)率為6次實(shí)驗(yàn)的平均值

由表1可見(jiàn)，未加中和試劑，2的產(chǎn)率較低(文獻(xiàn)[2]方法未加中和試劑，反應(yīng)液為酸性，在隨后的處理當(dāng)中需要蒸干溶劑，白色的固體產(chǎn)物隨著溶劑的慢慢減少而變成黑色，這說(shuō)明溶劑的減少使體系酸性增加，產(chǎn)物發(fā)生部分碳化導(dǎo)致產(chǎn)率降低)；三乙胺的中和效果不如碳酸氫鈉，可能是三乙胺除了中和酸性物質(zhì)外，還發(fā)生了副反應(yīng)，體系中出現(xiàn)部分黃色的膠狀物質(zhì)，影響后處理，反應(yīng)產(chǎn)率降低；而碳酸氫鈉作為體系中本來(lái)就存在的制造堿性溶液反應(yīng)條件的試劑，用它作為中和試劑能使產(chǎn)率得到改善，得到的粗產(chǎn)品為松散固體，后處理比較方便。碳酸氫鈉為最佳的中和試劑。

2．2 3的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 硫酸的量對(duì)3產(chǎn)率的影響

在3的合成中，濃硫酸既是吸水劑也是催化劑，加入量越多，促進(jìn)平衡越快到達(dá)。反應(yīng)條件同1．2(2)，考察硫酸用量對(duì)3產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，在硫酸量為3 mL時(shí)，3的產(chǎn)率最高(75．3%)；繼續(xù)增加硫酸用量，產(chǎn)率反而降低，這可能是在丙酮體系中，濃硫酸達(dá)到一定濃度之后，丙酮會(huì)發(fā)生分子間的縮合反應(yīng)，形成間三甲苯[3]。增加濃硫酸的濃度并沒(méi)有提高脫水能力，只是增加了氫離子濃度，提高了產(chǎn)物水解的程度，造成產(chǎn)率降低。濃硫酸的理想用量是3 mL。

表 2 硫酸用量對(duì)3產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of sulfuric acid amount on yield of 3

*反應(yīng)條件同1．2(2),產(chǎn)率為6次實(shí)驗(yàn)的平均值

表 3 r用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3產(chǎn)率的影響*Table 3 Effect of r amount and reaction time on yield of 3

*220 g,其余反應(yīng)條件同1．2(2)，產(chǎn)率為3次實(shí)驗(yàn)的平均值;r=V(DMOP) ∶V(丙酮)

(2) DMOP的用量[r=V(DMOP) ∶V(丙酮)]和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3產(chǎn)率的影響

在3的合成中，除濃硫酸有催化作用外，DMOP是主要的催化劑。反應(yīng)條件同1.2(3)，考察DMOP的r和反應(yīng)時(shí)間對(duì)3產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，DMOP能夠提高反應(yīng)速率和產(chǎn)率，但若僅用催化劑而不用溶劑丙酮，產(chǎn)率也不理想。表3顯示,r在1 ∶1～1 ∶7都是有利于反應(yīng)發(fā)生的，考慮丙酮的價(jià)格較低，所以r以1 ∶7比較經(jīng)濟(jì)適用。

綜上所述，在2的合成中，最佳中和試劑為碳酸氫鈉，pH為中性時(shí)2的產(chǎn)率最高；合成3時(shí)，硫酸用量3 mL和r=1 ∶7為最佳反應(yīng)條件。

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