5-氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)-喹啉酮的簡便合成*

顏 鑫, 劉蘇友, 歐曉明, 劉麗君

(1. 中南大學 藥物化學系, 湖南 長沙 4100013; 2. 湖南化工研究院 國家農藥創制工程技術研究中心，湖南 長沙 410007)

5-(取代)氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(6)是治療阿爾茨海默疾病藥物——石杉堿甲(Huperzine A)結構中的基本藥效基團，近來已成為設計和合成新型乙酰膽堿酯酶抑制劑和其他活性化合物的重要砌塊或中間體[1～4]。6一般是由5-氧代-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(3)與各種一級胺經過還原胺化反應得到，但此法卻無法得到無取代的5-氨基-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(5)，這在很大程度上限制了化合物結構設計的多樣性。Martin等[4]報道由3首先合成5-羥亞胺-5,6,7,8-四氫-2(1H)喹啉酮(4);4再通過雷尼鎳催化氫化得到5。此方法中的還原反應條件要求苛刻，通入氫氣同時還需加壓，且后處理繁瑣，產率不高，還原單步收率僅56%。

Scheme1

將肟轉變成胺的方法有很多，通常采用的方法有：(1)氫化鋁鋰還原法[5]；(2)鈉-乙醇還原法[6]；(3)硼烷還原法[7]；(4)催化氫化法[8]等。由于5中含有內酰胺環和雙鍵，使用以上方法均會對這些敏感基團產生影響，使得4的還原難以控制或者產率較低。

本文以1,3-環己二酮(1)為原料，參考文獻[9-11]方法經過4步反應合成了5。1與醋酸胺在甲苯溶液中反應脫去一分子水得到中間體3-氨基環己烯酮(2); 2與丙炔酸甲酯經過分子間加成和分子內環合反應生成3；3與鹽酸羥胺在乙醇溶液中經過肟化反應，幾乎當量地得到4；最后以鎳鋁合金為催化劑，在乙醇/氫氧化鈉混合溶液中還原4制得5(Scheme 1),總收率19.6%,其結構經1H NMR, IR和MS表征。

由于5在醇性溶劑和水中溶解度高，可用乙醇抽提的方法分離5，操作簡便, 避免了文獻的通氫高壓操作，副產物少。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

瑞士BUCHI B-540型熔點儀(溫度計未校正)；Bruker 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標)；PE 1730FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；VGZAB-HS型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2的合成[10]

在帶有分水裝置的三口燒瓶中依次加入1 11.2 g(100 mmol),醋酸銨7.8 g(100 mmol的無水甲苯(300 mL)溶液,攪拌下回流脫水反應8 h。自然冷卻(約2 h),分液,上層為甲苯,下層紅色油狀液體用乙酸乙酯(1×150 mL, 2×100 mL)萃取，合并萃取液，置冰箱中冷卻析晶，抽濾,濾液濃縮后再析晶，抽濾，合并濾餅,干燥得淡黃色晶體2，收率65%, m.p.112 ℃～113 ℃(113 ℃[10])。

(2)3的合成[9]

在三口燒瓶中加入27.0 g(63 mmol)和丙炔酸甲酯7.0 mL,攪拌下加熱至70 ℃,反應開始時放出大量熱量，待回流(100 ℃～105 ℃)平穩后反應2 h。于170 ℃蒸去過量的丙炔酸甲酯同時保溫40 min～50 min。冷卻至室溫，紅色反應液很快固化，固體用熱的二氯甲烷(3×20 mL)研磨得黃色固體34.0 g，收率 40%, m.p.288 ℃～291 ℃(291 ℃～292 ℃[9])。3未經純化直接用于下一步反應。

(3)4的合成

在三口燒瓶中加入33.0 g(18.4 mmol)的乙醇懸浮液20 mL,鹽酸羥胺1.9 g和無水醋酸鈉2.2 g的水(15 mL)溶液,攪拌下回流反應6 h。冷卻至室溫，減壓濃縮至原體積的一半，放入冰箱冷藏過夜。抽濾，濾餅依次用冷水、冷甲醇洗滌,干燥得白色晶體42.94 g，產率90%, m.p.291 ℃～292 ℃;1H NMRδ: 11.66(s, 1H), 10.77(s, 1H), 7.80(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.20(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.50～2.58(m, 4H), 1.74(m, 2H); IRν: 3 271(O-H), 1 654, 1 596, 1 566, 1 427, 1 080， 946(N-O), 878, 637 cm-1。

(4) 5的合成

在三口燒瓶中加入4 1.4 g(7.9 mmol)的乙醇懸浮液25 mL,鎳鋁合金2.3 g,劇烈攪拌下于室溫緩緩加入2 mol·L-1氫氧化鈉溶液26 mL,反應放熱導致自然升溫，當反應液溫度降至50 ℃時移入油浴(50 ℃～60 ℃)中反應(TLC監測)。反應結束后迅速放入冰水中冷卻，快速抽濾，濾液旋干，殘余物用乙醇(20 mL)回流提取，提取液經抽濾后濃縮至干，殘余物經硅膠柱快速洗脫[洗脫液：V(氯仿) ∶V(甲醇) ∶V(氨)=100 ∶20 ∶1]分離得黃色固體5 1.05 g，收率84%, m.p.148 ℃～150 ℃;1H NMRδ: 7.46(d,J=9.6 Hz,1H), 6.11(d,J=9.6 Hz, 1H), 3.55(br t, 1H), 2.40(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.58(m, 1H)), 1.47(m, 1H); IRν: 3 324(N-H), 1 652, 1 618, 1 557, 1 464, 1 114, 851, 777 cm-1; EI-MSm/z: 165(M+1), 148(100%)。

2 結果與討論

本文以1為起始原料，通過亞胺化，分子縮合-環化和肟化反應得到4; 4在堿性乙醇溶液中，利用鎳鋁合金催化還原得到5，反應時間短，收率高(84%)。鎳鋁合金做為催化劑進行氫化還原，反應過程中無需加通氫氣，操作簡便，條件易于控制，且對酰胺，酯基等官能團沒有影響。另外鎳鋁合金價格相對低廉,易分離除去,對環境污染小。鎳鋁合金作為催化劑還原肟是制備5的有效方法。

我們還嘗試了一些溫和的還原方法：甲酸銨/鈀-炭的催化氫轉移還原[12]，甲酸銨/鋅(鎂)的催化氫轉移還原[13,14]，硼氫化鈉/硫酸銅還原[15]，但是這些方法在對4進行還原時均未能得到5。

[1] Ip N Y, Ip C F, Hu Y,etal. Preparation of acridine derivatives as cholinesterase inhibitors[P].WO 2 008 091 901,2008.

[2] Dirk G, Georg D, Henri D,etal. Preparation of as piperidinobenzamides CGRP receptor antagonist[P].WO 2 009 065 919,2009.

[3] Fink D M, Bores G M, Effland R C,etal. Synthesis and evaluationof 5-amino-5,6,7,8-tetra-hydroquinolinones as potential agents for the treatment of alzheimer′s disease[J].J Med Chem,1995,38(18):3645-3651.

[4] Martin Y C, Jarboe C H, Krause R A,etal. Potentialanti-parkinson drugs designed by receptor mapping[J].J Med Chem,1973,16(2):147-150.

[5] Wang S S, Sukenik C N. The reduction of oximes by lithium aluminum hydride in hexamethylphosphoramide solvent[J].J Org Chem,1985,50(25):5448-50.

[6] Tadanier J, Cole W. Preparation of the epimeric 3-aminoandrost-5-en-17-ones and 6-amino-3α,5α-cycloandrostan-17-ones.The mechanism of the ammonolysisof steroid△5-3β-toluenesulfonates[J].J Org Chem,1962,27(12):4624-4633.

[7] Feuer H, Braunstein D M. Reduction of oximes,oxime ethers,and oxime esters with diborane.Novel synthesis of amines[J].J Org Chem,1969,34(6):1817-1821.

[8] Shepard E R, Noth J F, Porter H D,etal. Papaverine homologs.Ⅲ. The preparation of some 3-methylisoquinolines[J].J Am Chem Soc,1952,74(18):4611-4615.

[9] 蔡茂軍,沈競康,唐希燦,等. 一類四氫喹啉酮哌啶類化合物及其制備方法和用途[P].CN 01 132 147.4,2001.

[10] Putkonen T, Tolvanen A, Jokela R. Total synthesis of (±)-tangutorine and chiral HPLC separation of enantiomers[J].Tetrahedron,2003,59(43):8589-8595.

[11] George R P, Wayne C F, Kenneth D P. Synthesis of the 6- and 7-hydroxy-5,8-dioxocarbostyrils[J].J Org Chem,1968,33(3):1089-1092.

[12] 尤啟冬,周后元,王其灼. 催化氫轉移還原肟成胺[J].中國醫藥工業雜志,1991,22(7):316-318.

[13] Abiraj K, Gowda D C. Magnesium-catalyzed proficient reduction of oximes to amines using ammonium formate[J].Synthetic Communications,2004,34(4):599-605.

[14] Abiraj K, Gowda D C. Zinc/ammonium formate. A new facile system for the rapid and selective reduction of oximes to amines[J].Journal of Chemical Research,Synopses,2003,6:332-334.

[15] Rao H S P, Bharathi B. Reduction of oximes with sodium borohydride-copper(Ⅱ) sulfate in methanol[J].Indian Journal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,2002,41B(5):1072-1074.