含芳香基的乙二胺四乙酸酰胺衍生物的合成*

陳林渺, 郝志峰, 王雪镅, 余 堅, 余 林

(廣東工業大學 輕工化工學院,廣東 廣州 510006)

乙二胺四乙酸(EDTA)因含有多個N, O原子而具有多個配位點，它能與金屬及其它配體一起組裝，得到具有新穎結構的具有獨特催化活性、特殊光電磁學性質或者具有仿生和治療作用的簇合物和多維配合物[1，2]。對EDTA進行修飾后的衍生物，可作為放射性金屬的排泄劑應用于癌癥放射線化療[3]，也可作為有毒金屬離子的解毒劑而被用于臨床中[4]。另外EDTA及其衍生物也用來與稀土金屬離子形成配合物作為磁共振診斷的順磁造影劑[5，6]。目前，對EDTA進行修飾的報道中非芳香氨基衍生物較多，如二甲胺衍生物、二丙胺衍生物、二羥甲吡啶衍生物等，而對含芳香基團的EDTA酰胺衍生物的研究較少。

本文通過乙二胺四乙酸二酐(1)與氨基芳香酸(2a～2c)進行酰化反應,合成了3個未見文獻報道的芳香多羧酸酰胺衍生物(3a～3c, Scheme 1)，其結構經UV,1H NMR, IR和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數字顯微熔點儀(溫度計未校正);島津T-245型紫外可見分光光度計(MeCN);Varian Mercury plus 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標); Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Vario EL型元素分析儀。

EDTA，鄰氨基苯甲酸(2a),對氨基苯甲酸(2b),對氨基苯磺酸(2c), NaOH,鹽酸均為市售化學純或分析純，使用前未經處理。乙酸酐、吡啶、乙醚、DMF, DMAP(4-二甲胺基吡啶),無水乙醇等使用前經過干燥或者蒸餾。

CompabcRo-CO2Hp-CO2Hp-SO3H

Scheme1

1．2 合成

(1) 1的合成

在圓底燒瓶中加入EDTA 8.00 g, 乙酸酐15 mL和吡啶16 mL,攪拌下于55 ℃反應24 h。冷卻至室溫,抽濾，濾餅依次用乙酸酐、冷DMF和乙醚洗滌，DMF-乙醚重結晶，真空干燥得到白色粉末1，收率80%，m.p.189 ℃～191 ℃(190 ℃[7]); Anal.calcd for C10H12N2O6: C 46.51, H 4.98, N 10.27; found C 46.87, H 4.99, N 10.94。

(2)3的合成(以3a為例)

在三口燒瓶中加入1 2.56 g(10 mmol),2a2.74 g(20 mmol), DMF 20 mL和DMAP 5 mL, N2保護,攪拌下于室溫反應30 min，逐步升溫，于40 ℃反應24 h。冷卻至室溫，滴入乙醚-乙醇混合溶劑中，出現白色沉淀，過濾,濾餅干燥得白色粉末;用1 mol·L-1NaOH溶液溶解，過濾，濾液用稀鹽酸將酸化至pH 4.00,析出白色沉淀，減壓過濾，濾餅干燥得白色固體3a。

用類似方法合成白色固體3b和3c。

3a: 收率75.0%, m.p.215 ℃～217 ℃; UVλ: 227, 252 nm;1H NMRδ: 3.17(s, 2H, NH), 2.94(s, 4H, NCH2), 3.44(s, 8H, CH2CO), 7.01～8.66(m, 4H, ArH), 11.98(s, 4H, CO2H); IRν: 3 187(O-H), 1 739, 1 677(C=O), 1 519(N-H), 1 263(C-N) cm-1; Anal.calcd for C24H26N4O10: C 54.33, H 4.96, N 10.55; found C 53.92, H 4.93, N 11.23。

3b: 收率86.5%, m.p.270 ℃～272 ℃; UVλ: 227 nm;1H NMRδ: 2.08(s, 2H, NH), 2.82(s, 4H, NCH2), 3.48(s, 8H, CH2CO), 7.79～7.88(m, 4H, ArH), 10.68(s, 4H, CO2H); IRν: 3 274(O-H), 3 009(Ar-H), 1 706, 1 685(C=O),1 595(N-H), 1 258(C-N) cm-1; Anal.calcd for C24H26N4O10: C 54.33, H 4.96, N 10.55; found C 54.02, H 4.87, N 10.47。

3c: 收率88.7%, m.p.278 ℃(分解); UVλ: 235, 260 nm;1H NMRδ: 2.08(s, 2H, NH), 1.25(s, 2H, SO3H), 2.89(s, 4H, NCH2), 3.96(s, 8H, CH2CO), 7.52(d, 4H, ArH), 10.30(s, 2H, CO2H); IRν: 3 274(O-H), 3 009(Ar-H), 1 736, 702(C=O), 1 599(N-H), 1 229(C-N) cm-1; Anal.calcd for C22H26N4S2O12: C 43.85, H 4.31, N 9.30; found C 43.50, H 4.02, N 8.96。

2 結果與討論

合成3時，需要用弱堿性的有機堿，使氨基芳香酸中的氨基游離出來，成為親核試劑，與1發生親核發應。由于1在有水存在時易發生水解，重新生成EDTA，因此在反應過程中，要求反應試劑和反應裝置保持干燥。另外，2在受熱的空氣中，也容易發生氧化而呈紅棕色，所以反應必須在惰性氣體N2保護下進行。此外，由于產物易溶于堿性溶劑，因此反應結束后，需要調節反應混合液為酸性，有利于產物以固體析出。在本實驗中，3b和3c的收率比3a高，可能是由于2a的羧基位于氨基的鄰位，由于鄰位效應和空間位阻的影響，不利于?；磻M行；而2b和2c的羧基和磺酸基位于氨基的對位，空間位阻影響效果較小，收率較高。

以3a為例，考察了反應溫度，反應時間和反應液pH對收率的影響,結果見表1。由表1可見，反應溫度低于30 ℃，?；磻俾瘦^慢，收率較低；高于50 ℃，雖然酰化反應活性最高，但是實驗過程中發現2a易氧化變色，導致收率減少。合適的反應溫度在40 ℃左右,反應時間12 h。 當pH=5時，產物的析出速度比較慢，需要靜置8 h后才慢慢析出；而pH<1時，產物很快就析出，但是收率較低；pH 3～4 時，產物析出時間較短，收率也較高。

表 1 反應條件對3a收率的影響*Table 1 Effect of reaction conditions on the yield of 3a

*反應條件同1.2(2)

綜上所述,較適宜的?；磻獥l件為: 1 10 mmol,n(1) ∶n(2)=1 ∶2, pH 3～4,于40 ℃反應12 h。

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