光學(xué)活性黃烷酮類化合物的不對稱合成研究進(jìn)展*

陳 駿, 廖 建

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 不對稱合成與手性技術(shù)四川省重點實驗室，四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

黃烷酮類化合物(1)廣泛存在于自然界中,大多從天然植物中提取而得,具有抗菌、抗炎、抗HIV病毒、抗腫瘤、抗誘變、抗氧化等諸多生物活性[1～4]。

黃烷酮基本骨架上有多個可被取代的位置,具備極大的結(jié)構(gòu)修飾潛力，也是合成類黃酮化合物的重要中間體。雖然1具有重要的生理活性和藥理作用，但是它們要么在植物體中含量較少，要么藥效不夠理想，需要通過化學(xué)合成的方式獲得。因此1的人工合成具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會價值，一直是有機(jī)合成的研究熱點[5～7]。從化學(xué)合成的角度來看，1結(jié)構(gòu)的多樣化，對于探求光學(xué)純的黃烷酮與活性之間的構(gòu)效關(guān)系是一項非常有意義的工作。隨著有機(jī)合成技術(shù)特別是不對稱合成在化學(xué)中的廣泛應(yīng)用，1的不對稱合成技術(shù)在近幾十年來得到了一定的發(fā)展。本文簡要介紹了通過手性誘導(dǎo)、有機(jī)小分子催化和1，4-共軛加成反應(yīng)合成具有光學(xué)活性的1的研究進(jìn)展。

1 1的經(jīng)典合成方法

查耳酮的關(guān)環(huán)反應(yīng)是合成1的經(jīng)典方法。由鄰羥基苯乙酮衍生物與芳香醛衍生物進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的查耳酮；然后在酸性或堿性條件下環(huán)合得(±)-1(Scheme 1)[8,9]。

該合成路線具有反應(yīng)條件溫和、路線短、原料易得、產(chǎn)率較高等優(yōu)點，但產(chǎn)物是消旋體。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

2 具有光學(xué)活性的1的不對稱合成

2．1 手性誘導(dǎo)

Solladie[10]于1999年報道了(R)-(+)-5-羥基-6-羥甲基-7-甲氧基-8-甲基黃烷酮(1a, Scheme 2)的合成,首先從化合物2出發(fā)，通過Allan-Robinson反應(yīng)環(huán)合生成異黃酮3;在催化量四氯酮酸二鋰的存在下，利用亞砜的手性誘導(dǎo)，格氏試劑對3不對稱1,4-加成，得到三種非對應(yīng)異構(gòu)體的混合物,通過柱層析分離獲得優(yōu)勢構(gòu)型的異構(gòu)體4; 4脫去手性輔基得光學(xué)純的黃烷酮1a。該合成路線較長，反應(yīng)條件較苛刻，且只能得到一種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。

2005年,Hodgetts[11]報道了(S)-5,7-二甲氧基-黃烷酮(1b, Scheme 3)的合成。該合成路線較短，從光學(xué)純的β-羥基酮酸酯(5)出發(fā)，通過芳基鋰化和分子內(nèi)的Mitsunobu反應(yīng)，環(huán)合即得目標(biāo)產(chǎn)物1b。該合成策略隨后被應(yīng)用于天然產(chǎn)物喬松酮的合成。

2．2 有機(jī)小分子催化

不對稱催化反應(yīng)技術(shù)以其立體選擇性好，產(chǎn)率高的獨特優(yōu)勢而備受有機(jī)合成工作者的普遍關(guān)注[12，13]，通過不對稱催化制備光學(xué)活性的黃烷酮也成為一大研究熱點。最近,Hoveyda[14]報道了銅催化的二乙基鋅對色酮的不對稱加成，獲得了高對映選擇性的黃烷酮。在該反應(yīng)中，加入苯甲醛捕獲烯醇鋅化物是成功的關(guān)鍵。原料鄰羥基查耳酮衍生物(9)合成簡單，通過分子內(nèi)的不對稱Oxa-Michael加成反應(yīng)可環(huán)合得到黃烷酮，且便于實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的多樣化。但由于9的活性較低，且環(huán)合時苯氧化物容易消去發(fā)生可逆反應(yīng)，手性碳的立體控制難以實現(xiàn)，一直以來是不對稱催化的難題[15～17]。2007年，Scheidt首例報道了使用雙功能團(tuán)硫脲催化劑10催化此反應(yīng)，成功制備了一系列的光學(xué)純黃烷酮(1c, Scheme 4)[18]。雙鍵上取代基叔丁基碳酸酯的引入對于9的活化，環(huán)合以及立體控制起著重要作用。在此基礎(chǔ)上，趙剛等[19]報道了一系列3-位含氟的黃烷酮(1d, Scheme 4)的不對稱合成,所使用的催化劑是金雞納堿衍生物11。2008年馮小明等[20]使用手性氮氧化物12與金屬Ni絡(luò)合用于此反應(yīng)的研究,也獲得了很好的催化效果。

10 11 12

Catalyst1011121c^1dYield/%65^9286^9990^99ee/%80^9473^9940^99

Scheme4

2．3 不對稱1，4-共軛加成反應(yīng)

銠催化α,β-不飽和雙鍵的不對稱1,4-共軛加成反應(yīng)一直以來是一個十分活躍的研究熱點。 最近，廖建等[21]發(fā)展了一種銠/手性雙亞砜配體催化體系[Rh-L]，用于催化芳基硼試劑對苯并吡喃酮的不對稱1,4-加成，在溫和條件下獲得了高光學(xué)純度、結(jié)構(gòu)多樣化的黃烷酮(1e, Scheme 5),為此類化合物的手性合成提供了一條新途徑。

Scheme5

此外，也可利用脂肪酶通過酶動力學(xué)拆分法實現(xiàn)具有光學(xué)活性的1的不對稱合成[22～24]。

3 結(jié)束語

綜上所述,對于黃烷酮類化合物的合成方法研究，化學(xué)工作者已經(jīng)開展了較為深入系統(tǒng)的工作。鑒于其重要的生理活性，制備結(jié)構(gòu)多元化，光學(xué)活性的黃烷酮化合物，探求其結(jié)構(gòu)與活性之間的構(gòu)效關(guān)系仍然是科研工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著飛速發(fā)展的不對稱催化技術(shù), 合成活性更高、實際應(yīng)用價值更大的黃烷酮類化合物必將獲得更大的突破。

[1] Harborne J B. The Flavonoids:Advances in Research Since[M].New York,1988.

[2] Harborne J B, Williams C A. Anthocyunins and other flavonoias[J].Nat Prod Rep,1995,12:639-658.

[3] Chang L C, Kinghorn A D. In Bioactive Compounds from Natural Sources:Isolation,Characterisation and Biological Properties[M].Taylor & Francis:London,2001,Chapter 5.

[4] Andersen M Markham, K R Flavonoids. Chemistry,Biochemistry and Applications[M].Taylor & Francis:London,2006.

[5] 楊光富,丁宇,楊華錚. 新型黃烷酮類衍生物的合成、殺菌活性及定量構(gòu)效關(guān)系研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,2004,1:71-75.

[6] 程永浩,段亞波,戚燕等. 5,7-二羥基黃烷酮的合成[J].化學(xué)試劑,2006,28(7):437-438.

[7] Wang Y Q, Tan W F, Li W D. A facile synthetic approach to prenylated flavanones:First total syntheses of (±)-bonannione A and (±)-sophoraflavanone A[J].J Nat Prod,2001,64(1):196-199.

[8] Chandrasekhar S, Vijeender K, Reddy K V. New synthesis of flavanones catalyzed by L-proline[J].Tetrahedron Lett,2005,46(41):6991-6993.

[9] Koteswara Rao Y, Venkata Rao C. Total synthesis of heliannone A and (R,S)-heliannone B,two bioactive flavonoids from helianthus annuus cultivars[J].J Nat Prod,2001,64(3):368-369.

[10] Guy Solladié, Nicolai Gehrold, Jean Maignan. Synthesis of (+)-(R)-5-hydro-6-hydro-xymethyl-methoxy-thylflavane[J].Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(14):2739-2747.

[11] Kevin J Hodgetts. Approaches to 2-substituted chroman-4-ones:Synthesis of (-)-pinostrobin[J].Tetrahedron Letters,2001,42(22):3763-3766.

[12] Tani K, Noyori R. Higly enantio-selective isomerization of prochiral allylamines catalyzed by chiral diphosphine rhodium(Ⅰ) complexes.Preparation of optically active enamines[J].J Am Chem Soc,1984,106(18):5208-5217.

[13] Klunder J M, Sharpless K B. Arenesulfonate derivatives of homochiral glycidol:Versatile chiral building blocks for organic synthesis[J].J Org Chem,1989,54(6):1295-1304.

[14] M Kevin Brown, Sylvia J Degrado, Amir H. Hoveyda highly enantioselective Cu-catalyzed conjugate additions of dialkylzinc reagents to unsaturated furanones and pyranones:Preparation of air-stable and catalytically active Cu-peptide complexes[J].Angew Chem Int Ed,2005,44(16):5306-5310.

[15] Tsutomu Ishikawa, Yumie Oku, Tomo-hiro Tanaka,etal. An approach toanti-HIV-1 active calophyllum coumarin synthesis:An enantioselective construction of 2,3-dimethyl-4-chromanone ring by quinine-assisted intramolecular Michael-type addition[J].Tetrahedron Letters,1999,40(19):3777-3780.

[16] Alain Merschaert, Pieter Delbeke. The rational design of modified Cinchona alkaloid catalysts.Application to a new asymmetric synthesis of chiral chromanes[J].Tetrahedron Letters,2004,45(24):4697-4701.

[17] Noriko Saito, Akemi Ryoda. Guanidine-catalyzed asymmetric synthesis of 2,2-disubstituted chromane skeletons by intramolecular oxa-MiChael addition[J].Eur J Org Chem,2008,16:2759-2766.

[18] Biddle M M, Lin M, Scheidt A K. Catalytic enantioselective synthesis of flavanones and chromanones[J].J Am Chem Soc,2007,129(13):3830-3831.

[19] Wang H F, Zhao G. Asymmetric synthesis of fluorinated flavanone derivatives by an organocatalytic tandem intramolecular oxa-Michael addition/electrophilic fluorination reaction by using bifunctional Cinchona alkaloids[J].Chem Eur J,2009,15(18):13299-13303.

[20] Wang L J, Feng X M. Asymmetric intra-molecular oxa-Michael addition of activatedα,β-unsaturated ketones catalyzed by a chiralN,N′-dioxide nickel(Ⅱ) complex:Highly enantioselective synthesis of flavanones[J].Angew Chem Int Ed,2008,47(45):8670-8673.

[21] Jun Chen, Junmin Chen, Jian Liao,etal. AC2-symmetric chiral bis-sulfoxide ligand in a rhodium-catalyzed reaction:Asymmetric 1,4-addition of sodium tetraaryl borates to chromenones[J].J Am Chem Soc,2010,132(13):4552-4553.

[22] Taeko lzumi, Toshimi Hino, Akira Kasahara. Enzymatic kinetic resolution of flavanone andcis-4-acetoxyflavan[J].J Chem Soc Perkin Trans 1,1992:1265-1267.

[23] Masashi Kawasaki, Hiroko Kakuda, Michimasa Goto,etal. Asymmetric synthesis of 2-substituted chroman-4-ones using lipase-catalyzed kinetic resolutions[J].Tetrahedron:Asymmetry,2003,14(11):1529-1534.

[24] Sathunuru Ramadas, David G L. Enantio-selective acylation of (±)-cis-flavan-4-ols catalyzed by lipase from Candida cylindracea(CCL) and the synthesis of enantiopure flavan-4-ones[J].Tetrahedron:Asymmetry,2004,15(21):3381- 3391.