尿素乳膏的改進及質量控制

劉麗萍，孫成躍，王劍（.內蒙古醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院，呼和浩特市0000；.內蒙古醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，呼和浩特市 00030）

尿素乳膏的改進及質量控制

劉麗萍1＊，孫成躍1，王劍2（1.內蒙古醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院，呼和浩特市010020；2.內蒙古醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，呼和浩特市 010030）

目的：改進尿素乳膏處方組成并建立其質量控制方法。方法：在原有尿素乳膏處方組成上調整基質組成并制備成水包油型基質，添加醋酸強的松，制備尿素乳膏；采用紫外分光光度法測定制劑中尿素的含量并考察制劑質量及3批樣品在不同條件下放置40d時的穩(wěn)定性。結果：所制制劑為白色乳膏，檢查結果符合2005年版《中國藥典》中的相關規(guī)定；尿素檢測濃度的線性范圍為30.5～180.2μg·mL－1（r＝0.9990），平均回收率為99.68%（RSD＝0.49%）。3批樣品在觀察期內質量穩(wěn)定。結論：改進后制劑處方合理，制備方法簡便，質量可控。

尿素乳膏；改進；制備；質量控制

尿素乳膏主要用于魚鱗病、手足皸裂及皮膚干燥的預防及治療。在內蒙古地區(qū)，由于風沙大，氣候干燥，冬季寒冷而夏季日照炎熱，多發(fā)生手足皸裂、皮膚干燥，并伴隨瘙癢和紅疹。該癥狀與接觸性皮炎、過敏性濕疹、日光性皮炎有一定關系。因此，筆者希望通過調整尿素乳膏的處方組成，使其更適合本地區(qū)相關患者的治療。相關改進主要依據(jù)《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中尿素乳膏的處方及制備方法，通過調整部分輔料，并加入抗炎、抗過敏成分醋酸強的松，嚴格控制制備過程中水相與油相乳化時的溫度而完成。通過臨床證實，改進后制劑療效較好，且改進處方已通過本地食品藥品監(jiān)督管理部門的審核批準。本文將對改進方法及改進后制劑的質量控制方法進行介紹。

1 儀器與試藥

TG328分析天平（上海天平儀器廠）；S-54型紫外可見分光光度計（上海棱光技術有限公司）。

尿素對照品（批號：061011，含量：98.9%）、尿素原料藥（批號：060811，含量：98.9%）均由湖南省芙蓉聯(lián)合制藥廠提供；白凡士林（批號：070702）、液狀石蠟（批號：070415）均由南昌白云藥業(yè)有限公司提供；甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)有限公司，批號：070603）；硬脂酸（湖州展望化工聯(lián)合公司，批號：060902）；三乙醇胺（呼和浩特市土默特化學試劑廠，批號：060423）；醋酸強的松（錦州九泰藥業(yè)，批號：061101）；15%尿素乳膏（內蒙古醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院自制，批號：070806、070910、090523，規(guī)格：每盒20g）；其它試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 處方與制備

2.1 處方設計

尿素乳膏原處方組成[1]：尿素150g，單硬脂酸甘油酯125g，白凡士林 50g，液狀石蠟260g，石蠟25g，蜂蠟 50g，脫水山梨醇油酸酯7.5g，乳化劑OP 5g，甘油125g，羥苯乙酯1g，依地酸二鈉0.1g，蒸餾水適量，總量為1000g。

改進后處方組成：尿素150g，醋酸強的松10g，硬脂酸150g，白凡士林100g，羊毛脂20g，液狀石蠟60g，甘油100g，三乙醇胺20g，羥苯乙酯1g，蒸餾水適量，總量為1000g。

2.2 制備

將凡士林、液狀石蠟、羊毛脂、硬脂酸稱取后放入適當容器中（油相），置于水浴上加熱融化，并保持溫度70～80℃；另將三乙醇胺、甘油、羥苯乙酯、尿素、蒸餾水稱取后放入適當容器中（水相），同法加熱至相同溫度。在75℃時，將上述油相緩緩細流加入水相，邊加邊定向攪拌，至成乳膏狀。將研細、過篩的醋酸強的松置于乳缽中，加入適量上述乳膏，研勻，然后將其余乳膏加入，繼續(xù)定向攪拌均勻即得。

3 質量控制

3.1 性狀

本品為白色乳膏。

3.2 鑒別[1]

取本品1g，加氫氧化鈉試液1mL，加熱，即有氨臭，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍。

3.3 檢查[2]

3.3.1 微生物限度。細菌數(shù)≤100個·g－1；霉菌、酵母菌≤100個·g－1；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌均未檢出。

3.3.2 其它。均符合2005年版《中國藥典》（二部）相關項下規(guī)定。

3.4 含量測定

3.4.1 對照品溶液的制備。精密稱取105℃干燥至恒重的尿素對照品375mg，置于100mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密吸取10mL置于100mL容量瓶中，加水至刻度，即得。

3.4.2 樣品溶液的制備。精密稱取15%尿素乳膏1g，用乙醚45mL分3次將其調勻后定量轉移至分液漏斗中，每次用水20mL，提取5～6次。合并提取液，并用乙醚20mL洗滌提取液1次，分取水提取液，置于200mL容量瓶中，乙醚層再用20mL水洗滌2次，洗液合并于200mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。

3.4.3 測定波長的選擇。按處方比例配制不含尿素的陰性樣品，按“3.4.2”項下方法制備陰性樣品溶液，與對照品、樣品溶液在380～480nm波長范圍內掃描。結果，尿素在420nm波長處有最大吸收，陰性樣品在此無干擾。因此選擇尿素的測定波長為420nm。紫外吸收光譜見圖1。

3.4.4 標準曲線的繪制。精密吸取尿素對照品溶液2、4、6、8、10、12mL，分別置于25mL容量瓶中，精密加入對二甲氨基苯甲醛試劑10mL，加水至刻度，搖勻，在暗處放置20min，以10mL水按同法操作作空白，按紫外分光光度法在420nm波長處分別測定吸光度（A），以A對濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程為A＝0.06023C+0.03973（r＝0.9990）。結果，尿素檢測濃度的線性范圍為30.5～180.2μg·mL－1。

3.4.5 精密度與重復性試驗。取同一批樣品，按“3.4.2”項下方法制備成樣品溶液，于同日內測定5次，計算日內精密度；每日測定1次，連續(xù)測定5d，計算日間精密度。結果，日內RSD＝0.68%（n＝5），日間RSD＝1.02%（n＝5）。

3.4.6 加樣回收率試驗。按處方比例精密稱取空白乳膏基質適量，置于200mL容量瓶中，分別精密加入尿素對照品溶液5.0、10.0、15.0mL，按“3.4.2”項下方法制備成樣品溶液進行測定，計算回收率，結果見表1。

圖1 紫外吸收光譜圖1.對照品；2.陰性樣品；3.樣品Fig 1UV absorption spectra1.reference substance；2.negative samples；3.sample

表1 回收率試驗結果（n＝6）Tab 1Results of recovery tests（n＝6）

3.4.7 樣品含量測定。準確稱取樣品1.0g，按“3.4.2”項下方法制備成樣品溶液，根據(jù)標準曲線方程計算樣品中尿素含量。結果，3批樣品含量（標示量）分別為99.4%、98.9%、99.2%。

3.5 穩(wěn)定性試驗

根據(jù)2005年版《中國藥典》中有關規(guī)定[2]，將3批樣品各取20g裝入塑料盒加蓋密封，分別置于（39±1）℃、（25±1）℃、（5±1）℃的條件下觀察10、20、30、40d。分別取樣檢查各指標。結果表明，在觀察期內，樣品的物理性狀、含量、衛(wèi)生學等均符合規(guī)定。

4 討論

由于基質的性質不同可直接影響主藥療效的發(fā)揮，故在制備中對基質的選擇應根據(jù)其用途及所加入的藥物的性質和穩(wěn)定性等多方面的因素綜合考慮。尿素乳膏原處方為油包水型基質，而尿素更適合水包油型基質，故筆者對基質進行了相應調整。在改進方中加入了羊毛脂，其組成與皮膚分泌物相似，可促進乳膏中藥物的透皮性，且易于與創(chuàng)面的滲出物或分泌物混合，對皮膚的正常功能影響也較少。硬脂酸為常用的脂肪酸，其與三乙醇胺作用生成的硬脂酸三乙醇胺1價皂，為陰離子型乳化劑，乳化力強，所制得的乳膏劑pH約為8左右。在處方中，其用量約為基質總量的10%～25%，未反應的硬脂酸作為油相分散后，可使成品帶珠光，使成品更加細膩有光澤，涂布皮膚后，在表皮形成酸罩，具有一定的抑菌和保護作用。

在制備過程中，應嚴格控制油相與水相乳化時的溫度為75℃，《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》規(guī)定溫度在70℃～80℃，但經(jīng)多次實踐證明，75℃時乳化效果最佳。又因尿素易溶于水，其水溶液受熱或久貯后可分解失效，故加入甘油防止水解，同時甘油的吸水性又可防止貯存過程中的失水和氧化。其在含量適中的情況下滋潤作用好，對皮膚干燥、皸裂有較好療效。故在原處方的基礎上筆者對甘油的用量進行了改進。改進處方中所使用的輔料均普通、價廉，制備方法也簡便，臨床應用療效較好，未見不良反應。

在含量測定中，在加入對二甲氨基苯甲醛試劑調pH 5～6時，試劑顏色逐漸加深，加入尿素后有大量結晶析出，影響吸光度的測定；而用濃鹽酸調pH使之呈強酸性后，就可避免此現(xiàn)象的發(fā)生，故含量測定必須在強酸條件下進行。在觀察對二甲氨基苯甲醛與尿素所形成縮合物的穩(wěn)定性時，用尿素對照品溶液加試劑顯色后分別于不同時間測定吸光度。結果表明，溶液在15～45min時吸光度穩(wěn)定，1h后吸光度稍有增加。故樣品顯色后應于15～45min內測定吸光度更好。由于對二甲氨基苯甲醛化學性質不穩(wěn)定，對測定影響很大，故試液須新鮮制備。尿素在420nm波長處有最大吸收，處方中醋酸強的松和乳膏基質在此未出現(xiàn)吸收峰，對尿素含量測定無干擾，不影響測定結果。

本品應于密閉、室溫、陰涼處保存，根據(jù)樣品留樣觀察，暫定保存期為6個月。

綜上所述，改進后制劑處方合理，制備工藝簡便，質量控制方法可靠、準確。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編.中國醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）[S].第2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1995：140、141.

[2] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業(yè)出版社，2005：354，附錄15、22、93、176.

Formula Improvement and Quality Control of Urea Cream

LIU Li-ping，SUN Cheng-yue（People’s Hospital of Inner Mongolia Medical College，Hohhot 010020，China）WANG Jian（The First Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical College，Hohhot 010030，China）

OBJECTIVE：To improve the formula of urea cream and establish its quality control methods.METHODS：The matrix component of formula was adjusted to prepare O/W matrix.Prednisone was added into matrix to prepare urea cream；UV spectrophotometry was applied to determine the content of urea and evaluate the quality of preparation and the stability of 3batches of samples setting for 40days under different conditions.RESULTS：The preparation was white cream and its inspection results were in line with the standards stated in Chinese Pharmacopoeia（2005edition）.The linear range of urea was 30.5～180.2μg·mL－1（r＝0.9990）with an average recovery of 99.68%（RSD＝0.49%）.The quality of 3batches of samples kept stable during observation.CONCLUSION：Improved formula is reasonable，simple in preparation technology and quality control.

Urea cream；Improvement；Preparation；Quality control

R943

A

1001-0408（2010）13-1221-03

2009-05-03

2009-06-24）