肝癌行經皮肝穿刺射頻治療的療效及其影響因素分析

王能 錢國軍 沈強 盛月紅

肝癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，我國為肝癌高發地區，肝癌的死亡率很高，預后很差，手術切除一直是肝癌治療的首選治療手段 ,能提供較好的遠期療效。但是由于肝癌手術切除受各種條件限制，只有小部分肝癌患者能夠獲得手術機會。近年來,許多微創的局部治療應用在肝癌的治療上，并取得了一定的療效。經皮肝穿刺高頻介導熱治療(High-frequency induced thermotherepy，HiTT)是近年來新興的一項微創外科技術，是射頻消融治療（Radiofrequency ablation,RFA）的一種。作為肝癌局部治療的一種，腫瘤的毀損率和患者的生存率受各種復雜因素的影響。2006年2月至2007年8月期間，我們采用高頻介導熱治療經皮肝穿刺消融肝癌患者共127例，本文探討了HiTT治療肝癌療效及安全性和臨床意義，并將分析影響患者生存率的各項因素，指導臨床治療中選擇合適患者進行治療，從而提高療效及患者生存率。

l 資料和方法

1.1 一般資料

肝癌患者共127例，其中男性102例，女性25例，年齡為29～80歲，平均為51.6歲；原發性肝癌109例，轉移性肝癌18例；127例患者中，單發腫瘤110例，2個腫瘤12例，3個腫瘤以上5例，行射頻治療腫瘤總數為149個，腫瘤直徑最大為6.4cm，最小為1.1cm，直徑≤3cm的腫瘤有102個；直徑大于3cm的有47個。肝功能Child-Pugh A 105例，Child-Pugh B22例；32例患者采用連續硬膜外麻醉，95例采用利多卡因局麻+靜脈應用曲馬多麻醉，術中同時實時檢測患者血壓、脈搏、血氧飽和度、呼吸、心電圖等。

1.2 儀器及設備

使用高頻介導熱治療系統 (High-frequency induced thermotherepy，HiTT)，采用15G電極針，每支針無端孔但有8個側孔，針的直徑1.2mm，長15～20cm。高頻消融儀(berchtold medizin-elektronik tut-tlingen，Germany)在計算機支持下可提供必要的射頻能量。消融儀最大輸出功率為60w，它具有可隨時調節輸出功率的功能，這樣就可使機器保持在一個低阻抗狀態 (100～350歐姆)，阻抗的大小可隨時監控[1]。還有生理鹽水注射灌注泵及日立公司生產的EUS-405型多普勒超聲儀。

1.3 方法

術前給予100mg哌替啶及654-2 10mg肌肉注射作為基礎麻醉，首先以B超探頭行腫瘤術前定位，按需擺體位，在B超引導下選擇進針點，將消融電極針經皮穿刺肝內腫瘤，并將針尖置于腫瘤底部，開啟生理鹽水微泵，注入速度20ml/10min，開啟射頻治療儀，輸出功率60W，根據腫瘤大小消融時間6～20min，針尖持續灌注0.9%生理鹽水溶液20～60ml。所有患者定期隨訪，復查CT或MRI觀察腫瘤有無滅活及復發，監測AFP變化，觀察有無近期及遠期并發癥及不良反應。

1.4 統計學處理

設置并選擇9項可能對射頻治療生存期產生影響的客觀因素，并對其量化賦值(表1)，通過SAS軟件運用逐步回歸法進行COX回歸分析探索肝癌術后生存時間的影響因素，采用Log—rank檢驗進行單因素影響因素進行分析，隨訪患者生存時間，生存時間以月計算，統計分析各項因素對患者生存期的影響。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

127例患者共149個病灶行PRFA治療，根據術后40天CT或MRI判斷直徑≤3cm的102個瘤體，93個完全毀損，熱毀損率為91.2%；直徑大于3cm的47個瘤體中33個瘤體完全毀損，熱毀損率為70.2%。術后6月、12月、18月、24月累計生存率分別為98.4%、92.1%、87.4%、86.6%。本組患者術后發生嚴重并發癥共3例，其中1例于術后第3天發生穿刺道出血，經搶救無效死亡；1例穿破膈靜脈出血，經開腹止血搶救成功；1例發生膽道損傷，行ERCP后好轉。術后所有患者均出現肝功能損傷，表現為轉氨酶明顯升高，加強保肝治療后，術后1周后基本恢復正常。術后所有患者出現不同程度肝區疼痛，當腫瘤靠近肝包膜時，疼痛尤為明顯。127例患者有91例在術后第2天開始發熱，給予抗感染、退熱等治療后，于3～5天緩解。

表1 肝癌的預后影響因素及量化值

表2 影響患者生存期多因素COX模型回歸變量表

通過SAS軟件運用逐步回歸法進行COX回歸分析探索肝癌術后生存時間的影響因素，結果見表2：

從協變量X3（腫瘤診斷）來看，其對應的回歸系數為1.7，標準誤為0.55，P值為0.0021，說明該協變量對生存時間有影響。其對應危險度為5.474，說明轉移性肝癌和原發性肝癌相比，病人死亡的風險為5.474倍。同理，協變量X9（術后6個月腫瘤滅活情況）也對生存時間有影響，并且帶瘤和滅活相比病人死亡的風險更大。

分別對腫瘤個數（X7）根據其多少進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結果顯示腫瘤個數對術后生存時間產生一定影響（x2＝11.7873，P＝0.0028）見圖1；對腫瘤診斷（X3）進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結果顯示其對術后生存時間產生一定影響（x2＝25.5709，P＜0.0001）見圖2；對術后六個月腫瘤滅活情況（X9）進行生存曲線比較的log-rank檢驗，結果顯示其對術后生存時間產生一定影響（x2＝10.8057，P=0.0010）見圖3。但還不能認為AFP高低（x2＝1.9438，P=0.1633）、肝功能CHILD高低（x2＝1.4665，P＝0.2259）以及腫瘤直徑大小（x2＝1.5095，P＝0.2192）對術后生存時間產生影響。

3 討論

肝癌是目前人類常見的惡性腫瘤之一，高發病率和高死亡率是威脅人類生命的一個重要問題。我國是原發性肝癌的高發國家，肝臟又是多種消化道腫瘤的轉移器官，雖然外科手術切除肝臟腫瘤是迄今為止首選的治療方法，但是有根治性切除機會的患者并不多。自1993年Rossi等[2]首先采用射頻消融(radiofrequencyablation，RFA)治療肝癌以來，因其安全微創、簡單實用、療效顯著而備受關注，現已成為肝癌治療領域的一個重要手段和熱點[3-5]，是當今小肝癌治療的研究重點之一[6]。

國內外較多文獻對影響射頻消融治療肝癌的療效及局部復發率的相關因素作了報道，對生存期影響因素的分析將有助于RFA治療適應證的選擇以及提高療效。Horit[7]等研究認為腫瘤大小、位置與局部復發有關。謝曉燕等[8]研究認為3cm以下的結節的治療效果最好，當病灶位于S7段近膈頂處影響穿刺或位于大血管旁由于大血管的散熱導致了腫瘤易于殘留。國內嚴昆等[9]研究172例原發性肝細胞癌患者射頻消融預后因素分析，提示UICC的肝癌分期是影響預后的重要因素。根據UICC分期標準，首發癌1 16例半年、1年、2年、3年的生存率分別為：I期和Ⅱ期(33例)達 96.7%、92.3%、81.6%、65.3%；Ⅲ期和Ⅳ期(83例)為91.2%、76.3%、56.6%、51.4%；I和Ⅱ期與Ⅲ和Ⅳ期之間差異有統計學意義。

本組資料分析了可能影響患者生存期的9個因素，發現以下3個因素與生存率相關：腫瘤數目(P=0.0028)、腫瘤診斷(P=0.0021)和術后六個月腫瘤滅活情況(P=0.0267)。而與性別、年齡、肝功能Child分級、AFP值、腫瘤大小、是否術后復發（P＞0.05)無明顯相關性。

Ikeda等[10]報道經影響肝癌射頻治療預后的多因素分析，提示腫瘤數目是影響患者生存期中最顯著的因素。多發性肝癌可能是多中心起源或者已經發生肝內轉移，行超聲引導下經皮肝穿刺對多個腫瘤進行射頻消融治療，治療的先后會產生相互的影響，從而影響腫瘤的毀損率，增加了復發的風險。

本組資料顯示，射頻術后6個月無瘤生存對于總的生存率存在顯著性差異。射頻消融能否覆蓋腫瘤邊緣1cm的區域對于局部的復發率有很大的影響，而腫瘤是否有局部復發及肝內轉移一般在6個月內可以明確[11,12]。有資料顯示：60%以上的肝細胞癌向肉眼可見的邊界外浸潤1cm[13]。而50%的結腸癌肝轉移向肉眼可見的邊界外浸潤1cm[14]。術后30天的影像學檢查（CT或MRI）尚不能發現是否有局部復發或肝內轉移。本資料提示射頻治療后6個月內是否出現腫瘤局部或另位復發是肝癌患者生存期的影響因素之一。

Livraghi等[15]研究統計分析提示腫瘤大小是否超過5cm及腫瘤有否浸潤均為判斷治療效果相關因素。因本組資料腫瘤大小以是否大于3cm區分，故未能得出相應結論。Bowels等[16]認為Child-Pugh肝功能分級與腫瘤的局部復發有明顯相關性，由于本組資料內患者均為Child-Pugh A和B，兩者無明顯差異。肝功能一定程度上反映了肝硬化程度，肝硬化再生結節的癌變及肝功能的失代償是影響患者腫瘤復發和預后的重要因素。

Montorsi M等[17]研究表明較高AFP水平（大于200ng/ml）反映腫瘤細胞分化程度及向周邊浸潤的程度，AFP水平較高與局部復發有相關性。但由于原發性肝癌有30%～40%患者AFP小于200ng/ml，應用AFP評價患者生存率有局限性。本組有一部分轉移性肝癌患者，故未能得出相應結論。

本組資料顯示，轉移性肝癌與原發性肝癌的生存率存在顯著性差異。主要是轉移性肝癌患者一般經過手術、化療及其他局部治療后，全身各器官存在潛在性風險，轉移性肝癌的生存期以行射頻治療為計算其生存期的起點，射頻前已經生存的時間不能計算生存期。所以與原發性肝癌相比，轉移性肝癌的生存期明顯縮短。

近年來，國內外有多篇文獻報道了影響肝癌射頻消融治療效果的相關性因素以及所面臨的問題，射頻治療術后局部復發及遠處轉移是影響患者生存時間的首要因素。針對這些因素，如何制定合適的適應證，術前嚴格篩選病人，改進手術方法、技巧及應用先進技術，術后正確評價療效等方面需要進一步的研究和完善。

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