香菇多糖聯合化療腔內注射治療惡性胸腔積液的Meta分析

田 鑫 王偉鋼 賈立群 中日友好醫院 國際醫療部（0009） 中日友好醫院腫瘤科（0009）

香菇多糖聯合化療腔內注射治療惡性胸腔積液的Meta分析

田 鑫1王偉鋼1賈立群2
1 中日友好醫院 國際醫療部（100029） 2 中日友好醫院腫瘤科（100029）

目的 系統評價香菇多糖聯合腫瘤化療藥物胸腔內灌注對惡性胸腔積液患者的臨床療效、生活質量、毒副反應的影響。方法 檢索Pubmed、中文生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫等數據庫，同時手檢相關文獻，以隨機對照試驗為研究對象，采用RevMan5.0軟件進行Meta分析，采用優勢比作為效應合并指標。結果 至2010年2月，共納入18個研究1098例患者，香菇多糖聯合化療藥物565例，單純使用化療藥物533例。Meta分析顯示香菇多糖聯合化療藥方案比單純化療治療惡性胸腔積液近期有效率更高（OR=3.48，95%CI 2.64～4.59，P＜0.05）。10個研究比較了生活質量，顯示香菇多糖聯合化療藥方案生活質量改善率更高（OR=3.27，95%CI 2.24～4.78，P＜0.05）。15個研究比較了毒副反應，顯示香菇多糖聯合化療藥方案比單純化療方案在胃腸道反應、骨髓抑制方面發生率更低（P＜0.05）。結論 香菇多糖聯合化療藥方案較單純使用化療藥更有效，并能提高患者生存質量、減少毒副反應。鑒于納入的研究質量較低，有必要進行更多設計嚴謹的多中心、隨機對照試驗。

惡性胸腔積液；香菇多糖；隨機對照試驗；Meta分析

惡性胸腔積液（Malignancy pleural effusion,MPE）是由于惡性腫瘤胸腔轉移或原發性胸腔惡性腫瘤所致。惡性胸腔積液生長迅速，臨床癥狀常難以有效的控制，嚴重影響了病人的生存質量及生存期。胸腔內灌注是常見治療方法之一。近年來報道香菇多糖（Lentinan，LNT）聯合化療藥物胸腔內灌注治療的研究頗多。但研究中對方法學的應用不夠重視，臨床試驗的規范性不強，在一定程度上影響了研究結論的真實性和可信性。且大多為中、小樣本研究，論證強度不足。本文應用Mete-analysis方法對采用香菇多糖聯合化療方案治療惡性胸腔積液，并以同一化療方案作對照的隨機對照臨床試驗作分析，以研究它們聯用對近期療效、生存質量和毒副反應的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCT），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 入選標準為：①經細胞或病理或影像學確診的惡性胸腔積液患者。②試驗組和對照組之間的差別僅為聯用中藥與否。③同一臨床試驗發表的多篇文獻作一項處理。④由多組病例構成的臨床試驗，只選擇所需的兩組。⑤未同時采用全身化療、介入或放射治療。⑥組間均衡性好，無論性別、年齡、分期、病理類型，均具有可比性。

1.1.3 干預措施 治療組：胸腔內灌注香菇多糖與化療藥，對照組：單純使用化療藥物，或安慰劑與化療藥物胸腔內注射。

1.1.4 測量指標 ①胸腔積液療效：遵照Millar標準評價：完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(PR)：胸腔積液顯著減少(＞50%)，并維持4周以上；無變化(NS)：胸腔積液仍持續或迅速產生，或胸腔積液量減少＜50%。以完全緩解加部分緩解(CR+PR)為有效指標來計算有效率。②毒副反應：按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒副反應分級標準。③生活質量：根據Kamofsky評分標準，Kamofsky評分提高＞10分為改善，Kamofsky評分降低≥10分為下降，Kamofsky評分變化≤10分為穩定。

1.2 排除標準 非隨機研究；觀察性研究；綜述；研究對象不符合納人標準等。

1.3 檢索策略

1.3.1 檢索詞 英文：Lentinan；Malignant pleural effusion等。中文：香菇多糖；惡性胸腔積液；惡性胸水；癌性胸水；癌性胸腔積液等。

1.3.2 數據庫 計算機檢索Pubmed(1969～2010年2月)、中文生物醫學文獻數據庫CBM（1978～2010年2月），中國期刊全文數據庫（1979～2010年2月）、中文科技期刊數據庫（1989～2010年2月）、中國重要會議論文全文數據庫（2000～2010年2月）、中國學術會議論文全文數據庫（1998～2010年2月）。查閱所獲資料的參考文獻索引，手工檢索相應文獻。

1.4 數據提取和文獻質量評價 采用2人交互對文獻進行摘錄并對質量進行評價，爭議通過第三方解決。納入文獻按照用jadad制定的量表進行評價，主要內容包括受試者分組是否真正隨機、研究過程中是否使用盲法、對失訪者是否記錄等。記分為1～5分,1或2分的試驗將被視為低質量，3～5分為高質量。

1.5 統計分析 采用Cochrane協作網提供的軟件包Review Manager5.0統計軟件包對文獻結果進行分析，采用異質性檢驗，若P＞0.05，則選用固定效應模型(Fixed Effect Model)，若P＜0.05，則選用隨機效應模型(Random Effect Model)進行OR合并后行敏感性分析，潛在的發表偏倚采用“漏斗圖”分析。

2 結果

2.1 文獻概況 初檢相關文獻75篇，最后18篇符合本次研究的納入標準，報道了將1098例惡性胸腔積液患者被隨機分配到接受香菇多糖聯合化療治療與單純化療治療。18個研究均說明是隨機分組，其中2個研究的隨機分配方式是扔硬幣法，1個研究的隨機分配方法是按入院時間，1個研究的隨機分配方法是按治療順序，1個研究的隨機分配方法是隨機數字表法，其他研究未描述。納入各研究患者治療組與對照組基線相似性均較好。所有研究均未描述盲法、隨訪及目的-結果的意向處理(ITT)分析。

2.2 分析結果

2.2.1 近期療效 18個研究報道了香菇多糖與化療藥物聯合組和單純化療組近期療效的有效率，其中香菇多糖與化療藥物聯合組共治療565例，單純化療組共治療533例。各研究之間無異質性（經異質性檢驗，P=0.69，＞0.05），采用固定效應模型。分析結果顯示，香菇多糖與化療藥物聯合組有效率高于單純化療組（OR=3.48，95%CI2.64～4.59，P＜0.05）。說明香菇多糖與化療藥物聯合組近期療效優于單純化療組。見圖1。

2.2.2 生活質量改善情況 10個研究報道了香菇多糖與化療藥物聯合組和單純化療組Kamofsky評分改善率，其中香菇多糖與化療藥物聯合組共治療295例，單純化療組共治療277例。各研究之間無異質性（經異質性檢驗，P=0.57，＞0.05），采用固定效應模型。分析結果顯示（見圖2），香菇多糖與化療藥物聯合組Kamofsky評分改善率高于單純化療組（OR=3.27，95%CI2.24～4.78，P＜0.05）。說明香菇多糖與化療藥物聯合組生活質量改善優于單純化療組。

2.2.3 毒副反應 15個研究有毒副反應發生率的統計學報道，治療組共464例患者，對照組共437例患者。

15個研究中患者出現了胃腸道不良反應，治療組各研究之間無異質性（經異質性檢驗，P=0.39，＞0.05），采用固定效應模型，香菇多糖與化療藥物聯合組胃腸道不良反應發生低于單純化療組（OR=0.32，95%CI 0.22～0.47，P＜0.05）。見圖3。

12個研究中患者出現發熱，體溫均在38.5℃以下，經對癥治療后2天內均緩解，治療組各研究之間同質（經異質性檢驗，P=0.19，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯合組與單純化療組發熱發生無明顯差異（OR=1.49，95%CI 0.95～2.32，P＞0.05）。見圖4。

8個研究中患者發生骨髓抑制，骨髓抑制主要是白細胞減少為主，治療組各研究之間無異質性（經異質性檢驗，P=0.52，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯合組骨髓抑制發生低于單純化療組（OR=0.41，95%CI 0.25～0.67，P＜0.05）。見圖5。

10個研究中患者出現了胸痛，見圖6，治療組各研究之間無異質性（經異質性檢驗，P=0.78，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯合組胸痛發生與單純化療組無差異（OR=0.98，95%CI0.59～1.63，P＞0.05）。

另外，4個研究報道兩組患者出現了全身不適，3個研究中出現了肝腎功能損害，出現口腔炎、脫發的各有1個研究，對癥處置后均有效。所有研究均未報道嚴重不良反應事件。

2.3 漏斗圖及結果分析 用入選研究的試驗組與對照組近期療效的比值OR為橫坐標，以OR值的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，見圖7。結果顯示，納入的研究基本呈對稱分布。故可以認為納入研究無明顯的發表性偏倚。

3 討論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期常見的并發癥，臨床上惡性腫瘤患者一旦出現惡性胸腔積液，即意味著病變已到晚期。積液量迅速增多會影響心肺功能，易并發肺不張和反復感染，造成嚴重的呼吸困難和循環障礙。

控制惡性胸腔積液的生長有很大的臨床價值。目前常用治療方法為中心靜脈導管胸腔置管閉式引流藥物灌注治療，胸腔內注射治療的藥物有硬化劑、化療藥物、生物反應調節劑和放射性同位素制劑等。其中化療藥物腔內應用，既可引起胸膜粘連，又因其在胸膜腔內濃度高，持續時間長而殺滅腫瘤細胞，但隨其劑量增加，全身毒副反應也增加。

香菇多糖是由Chihara等于1969年首次由香菇實體的熱水提取物中分離而得的高純度、大分子結構的葡聚糖，是一種具有多靶點抗腫瘤作用的生物反應調節劑。香菇多糖無直接細胞毒作用，通過宿主增強誘導活化的巨噬細胞及殺傷T細胞,提高NK細胞活性和增強抗體依賴性巨噬細胞毒作用來發揮抗腫瘤作用，同時抗腫瘤血管形成，減輕腫瘤血管的通透性。胸腔內注射還在臟層、壁層胸膜間產生化學性炎癥，刺激胸膜細胞增殖、纖維化，導致胸膜粘連。近年來，關于香菇多糖聯合化療藥物胸腔內灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究報道較多，但研究的設計和方法水平高低不一，報道的內容也不盡相同。本研究結果顯示，香菇多糖聯合化療藥物方案比單純使用化療藥物胸腔內灌注治療惡性胸腔積液的近期療效更有效，并且，提高了患者的生存質量，減少了胃腸道反應、骨髓抑制等毒副反應的發生。

但需要指出的是，本研究所有納入試驗均為已發表文獻，可能會存在發表性偏倚。本研究的納入試驗多為小樣本試驗,這些試驗對隨機化和分配隱藏的描述十分有限,因此，研究結論尚有一定局限性。更為信服的結論，尚待于設計嚴謹的多中心、大樣本、隨機、對照的臨床試驗。

圖1 治療組和對照組治療惡性胸腔積液近期療效比較

圖2 治療組和對照組治療惡性胸腔積液生存質量提高率比較

圖3 治療組和對照組治療惡性胸腔積液胃腸道不良反應發生率比較

圖4 治療組和對照組治療惡性胸腔積液發熱發生率比較

圖5 治療組和對照組治療惡性胸腔積液骨髓抑制發生率比較

圖6 治療組和對照組治療惡性胸腔積液胸痛發生率比較

圖7 納入研究的漏斗圖

[1] 秦紅,徐巧元.香菇多糖與化療聯合應用治療惡性胸水的療效觀察[J].重慶醫學,2000,29(5):463-464.

[2] 邢秋月,張慶,聶淑芬.香菇多糖聯合順鉑治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國腫瘤生物治療雜志,2001,8(2):145-147.

[3] 余漢毅.順鉑聯合香菇多糖治療惡性胸腔積液32例療效觀察[J].醫師進修雜志,2003,26(6):16-19.

[4] 周偉,辛朝輝,楊小慧.香菇多糖加順鉑治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 2004,44(28):54-55.

[5] 耿立惠.天地欣聯合順鉑治療惡性胸腔積液31例臨床觀察[J].臨床醫藥實踐雜志,2005,14(5):370-372.

[6] 陸筱靈,左云,劉卓.胸腔閉塞引流后灌注順鉑及天地欣治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復,2006,13(4):362-364.

[7] 付靜.香菇多糖聯合順鉑治療惡性胸腔積液療效觀察[J].首都醫藥, 2006,(4):38-39.

[8] 李志英,胡華成.閉式引流合香菇多糖與順鉑治療肺癌癌性胸腔積液[J].浙江中西醫結合雜志,2007,17(6):338-339.

[9] 廖東承,馬義平,田武生,等.聯合順鉑和香菇多糖治療惡性胸腔積液36例療效觀察[J].右江醫學.2007,35(1):23-24.

[10] 董粉英,劉洪,梁金花,等.胸腔置管引流后灌注順鉑與香菇多糖治療惡性胸腔積液30例[J].腫瘤學雜志,2008,4(3):230-231.

[11] 梁泳.香菇多糖聯合順鉑治療惡性胸腔積液[J].河北醫學,2008, 14(6):636-637.

[12] 張詠梅,曲范杰.順鉑聯合香菇多糖治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復.2008,15(3):288-289.

[13] 張大紅,岳順,潘池.胸腔閉式引流后灌注順鉑與香菇多糖治療惡性胸腔積液療效觀察[J].2008,48(38):61-62.

[14] 張志剛.香菇多糖注射液聯合卡鉑治療惡性胸腔積液臨床療效觀察[J].中國基層醫藥,2008,15 (2):202-203.

[15] 張華,戚銳鋒.香菇多糖聯合順鉑治療惡性胸腔積液[J].內蒙古中醫藥,2009,28(20):74-75.

[16] 徐琴.香菇多糖與順鉑腔內置管灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J].臨床肺科雜志,2009,14(9):1238-1239.

[17] 馮興,李滸,王國卿,等.微創置管胸腔內注射順鉑及香菇多糖治療惡性胸腔積液[J].中國中西醫結合外科雜志,2009,15(1):18-21.

[18] 王曉毓,張鴻彬,鄭玲,等.香菇多糖聯合順鉑胸腔內注入治療惡性胸腔積液的療效觀察[J].現代臨床醫學,2009,35(3):176-178.

Meta-Analysis of Intrapleural Injection Lentinan combined and Chemotherapy for.Malignant pleural effusion.

Ian Xin,Wang Weigang,Jia Liqun (China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029)

Objective To evaluate the effect,QOL and adverse reaction of intrapleural injection Lentinan and Cisplatin in the treatment malignant pleural effusion. Methods We searched all the randomized controlled trials(RCTs) form Pubmed，Chinese Biomedical Database (CMB) by key words,We also hand-searched relevant joumals.Mate-analysis was conducted combining the odd ratios of the individual studies.RevMan5.0.23.0 was used in the analysis.Tesults 18 RCTs including 1098 patienes were included for efficacy analysis.It was found that the efficacy rate in Lentinan combined and Cisplatin group was significantly higher than that in control group(OR=3.48,95%CI2.64 -4.59,P＜0.05).10RCTs showed that Lentinan combined and Cisplatin group had significant efficacy compared with simple control group in quality of life(OR=3.27,95%CI2.24 -4.78,P＜0.05).15 RCTs were included for safety analysis,it was found that the rates of gastrointestinal upset and hypodynamia in Lentinan combined and Cisplatin group were significantly lower than those in control group(P＜0.05).Conclusion Intrapleural injection Lentinan combined and Cisplatin might be beneficial in treatment of malignant pleural effusion,but its efficacy and safety need to be confirmed with high-quality randomized controlled trials.

Malignant pleural effusion；Lentinan combined；Randomized controlled trial；Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.18.141

1672-2779（2010）-18-0190-04

2010-0）