抗菌藥物市場現狀及研發進展

抗菌藥物市場現狀及研發進展

1 市場現狀

2009年，全球抗菌藥物銷售額達420億美元，占抗感染藥物（還包括抗病毒藥物和疫苗）市場的46%，占總藥物市場的5%。抗菌藥物市場非常成熟，過去5年的年均增長率僅為4%。相比之下，抗病毒藥物和疫苗銷售額的同期年均增長率分別達到16.7%和16.4%。

按銷售額計，頭孢菌素類抗菌藥物是抗菌藥物中最大一類亞類抗菌藥物，2009年的全球銷售額達119億美元（表1），主要暢銷藥物包括鹽野義制藥公司的頭孢卡品（cefcapene/Flomox）、Roche公司的頭孢曲松（ceftriaxone/ Rocephin）和GlaxoSmithKline公司的頭孢呋辛（cefuroxime/ Zinnat）等。頭孢菌素類抗菌藥物的銷售額占總抗菌藥物市場的28%，在過去5年增長了3.4%?？咕幬镏械牡诙髞嗩惪咕幬锸菑V譜青霉素類抗菌藥物，2009年的全球銷售額達79億美元，占總抗菌藥物市場的19%，5年增長率為5%。

表1 2009年全球各亞類抗菌藥物的銷售額

抗菌藥物中的第三大亞類抗菌藥物是氟喹諾酮類藥物，2009年的全球銷售額達71億美元，占總抗菌藥物市場的17%，過去5年的年均增長率為5%。大環內酯類抗菌藥物2009年的全球銷售額是48億美元。不過，隨著大環內酯類抗菌藥物中的通用名藥數量增加，這一亞類抗菌藥物的銷售額在2007-2009年間下降了5%?？咕幬锸袌龅耐ㄓ妹幓潭冗€會繼續擴大：在2010-2016年間，有多個現暢銷抗菌藥物的專利保護期將屆滿，其中Johnson & Johnson公司的左氧氟沙星（levofloxacin/ Levaquin）、Bayer和Merck兩公司的莫西沙星（moxifloxacin/ Avelox）及Pfizer公司的利奈唑烷（linezolid/Zyvox）將分別于2011、2014和2016年失去專利保護。

從使用情況看，目前最常用的亞類抗菌藥物是青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物，其次為氟喹諾酮類藥物。大環內酯類抗菌藥物也是常用亞類抗菌藥物之一，但主要限用于治療呼吸道和泌尿道感染。值得注意的是，在過去10年間，某些國家的抗菌藥物使用程度下降明顯。尤其是在法國和日本，2000-2009年間的抗菌藥物使用程度分別下降了21%和15%。抗菌藥物使用程度下降與考慮到并希望減少抗菌藥物耐藥性問題密切相關，而最理想的抗菌藥物使用模式無疑是先進行實驗室試驗探明具體致病菌，再據此選用適宜的抗菌藥物治療。

2 研究與開發

由于致病菌特別是那些能夠潛在危及生命的病原體對抗菌藥物的耐藥性漸趨常見，臨床對能用于治療醫院獲得性和社區獲得性細菌感染的新抗菌藥物和新型亞類抗菌藥物的客觀需求均已提高。近期發表的一份報告指出，目前最迫切需要對下列病原體有活性的新抗菌藥物：屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎桿菌（肺炎克雷白菌）、綠膿桿菌（綠膿假單胞菌）和腸桿菌屬。這些病原體合稱為“ESKAPE”（由此6種病原體英文名的首字母組成，意喻“escape”），是目前在美國引起大多數醫院感染的致病菌，但可有效“逃避”現有抗菌藥物的“打擊”。

遺憾的是，過去30年中只開發上市了兩個新型亞類抗菌藥物，即Pfizer公司于2000年首次獲得批準的噻唑烷酮類抗菌藥物利奈唑烷和Cubist公司于2003年首次獲得批準的環脂肽類抗菌藥物達托霉素（daptomycin/ Cubicin）。此外，近年來也上市了數個對較老的抗菌藥物耐藥的菌株仍可能有活性的現有抗菌藥物的衍生物。其中在美國，近5年內獲得批準的3個新抗菌藥物分別為：Pfizer公司開發的替格環素（tigecycline/ Tygacil），是新一代四環素類抗菌藥物，2005年獲得批準；GlaxoSmithKline公司開發的瑞他莫林（retapamulin/ Altabax），屬短截北風菌素類抗菌藥物，2008年獲得批準；Theravance和Astallas兩公司共同開發的特拉萬星（telavancin/Vibativ），為萬古霉素（vancomycin）衍生物，2009年獲得批準。

總的來說，過去20年中，抗菌藥物相關研究與開發活動已大為減少。究其原因，經濟因素起了重要作用：由于抗菌藥物的“生命周期”相對較短，且對耐藥菌株有活性的新抗菌藥物有僅用于治療嚴重感染的趨向，致使抗菌藥物開發商回收昂貴的研究與開發費用的機會受到相當大的限制。此外，抗菌藥物審批標準提高，尤其是要求“適當使用非劣試驗（noninferiority trial）以支持新抗菌藥物批準”也對抗菌藥物相關研究與開發活動產生了一定的負面影響（成本和失敗風險大大增加）。

不過，開發用于臨床高度需要的特定適應證的新抗菌藥物仍存在著市場成功的巨大機會。所以，最近有關特異性地靶向由綠膿桿菌或艱難梭菌（艱難梭狀芽胞桿菌）等引起的細菌感染的單克隆抗體類藥物的許可交易變得活躍起來，這與傳統上致力開發廣譜抗菌藥物形成強烈的反差。雖然這些新生物技術藥物大多還處在早期開發階段，但若日后獲準上市，就有可能用于治療多種感染類型，包括呼吸機相關肺炎（常由綠膿桿菌引起）、艱難梭菌相關疾病及由葡萄球菌（包括金黃色葡萄球菌）引起的復雜性皮膚和皮膚組織感染。由于上述感染目前主要使用糖肽類、氨基糖苷類或青霉素類抗菌藥物治療，預計廣譜青霉素類抗菌藥物的銷售額會在更大程度上受到這些新生物技術藥物上市的影響?？紤]到單克隆抗體類藥物的定價通常很高，這些新生物技術藥物最可能在獲準上市后僅被限用于治療目前沒有有效治療藥物、包括對現有抗菌藥物耐藥或存在變應反應的那些感染患者。

3 接近上市新藥

據統計，目前正在臨床前開發中的新抗菌藥物數超過150個，但現處在后期開發階段中的新抗菌藥物數偏少：處在Ⅲ期和Ⅱ期試驗中的新抗菌藥物數僅分別為7和17個（表2），且其中大多數都屬現有抗菌藥物的衍生物。對抗菌藥物后期開發管線進行分析還發現，有4個新抗菌藥物即Basilea制藥公司開發的頭孢比羅（ceftobiprole）、Pfizer公司開發的達巴萬星（dalbavancin）、Arpida公司開發的伊拉普林（iclaprim）和The Medicines公司開發的奧列萬星（oritavancin）是以用于治療由耐甲氧西林（methicillin）金黃色葡萄球菌引起的感染為首要開發目標的（表3）。

表2 目前處在研究與開發各階段中的新抗菌藥物數

表3 現處后期開發階段中的主要新抗菌藥物

頭孢比羅因經專門設計能與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌中的已突變靶的結合，所以被認為應屬新型亞類頭孢菌素類抗菌藥物。作為第一個此亞類頭孢菌素類抗菌藥物，頭孢比羅不僅對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有殺菌活性，且對包括耐青霉素（penicillin）肺炎鏈球菌在內的其它革蘭陽性球菌以及革蘭陰性桿菌也具有廣譜活性。頭孢比羅為注射用藥，2008年6月首次在加拿大獲得批準，用于治療復雜性皮膚和皮膚組織感染，包括糖尿病性足感染。頭孢比羅亦已在美國和歐盟提出過新藥上市申請，但歐美藥政管理當局均要求該藥進行額外的臨床試驗。

達巴萬星是一第二代注射用半合成糖肽類抗菌藥物，被設計用作萬古霉素（vancomycin）的改進型替代藥物。達巴萬星對革蘭陽性病原體有殺菌活性，且對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌具有特別強力的活性。由于具有強力活性、長半衰期和沒有劑量限制性副反應，達巴萬星應有較萬古霉素更簡便的給藥方案，可望成為第一個一周1次注射用抗菌藥物。達巴萬星已在歐美提出新藥上市申請，但美國FDA要求該藥進行額外臨床試驗后才會考慮是否予以批準。伊拉普林和奧列萬星也已在美國提出過新藥上市申請，但均被美國FDA駁回，具體原因對伊拉普林是臨床研究沒有令人信服地證實該藥的療效至少與對照藥物相當，而對奧列萬星為受試者的適切性（contemporary relevance）存在問題。

不過，目前正在開發中的靶向其它ESKAPE病原體如鮑曼不動桿菌、肺炎桿菌和綠膿桿菌等的新抗菌藥物數極少，且沒有一個進入Ⅲ期試驗階段。為此，一些歐美國家政府及藥政管理當局已提出了多種經濟激勵計劃，以增強對新型亞類抗菌藥物的研究與開發活動。但即使這類激勵計劃能夠刺激制藥工業在抗菌藥物領域的投資力度，從發現新型抗菌藥物到此抗菌藥物獲得批準也需要相當長的時間。因此，臨床現階段應嚴格貫徹執行世界衛生組織推薦的相關策略，即：改善對抗菌藥物耐藥性的監測方法及力度，并更大程度地采用更迅速、更敏感和更有特異性的診斷學試驗來指導抗菌藥物使用。事實上，任何時候抗菌藥物的使用原則都應如此。

（馬培奇 編譯）

2010-09-26）